Namenda: Alzheimeri tõbi
Namenda on ravim, mida kasutatakse Alzheimeri tõve ravis. Üksikasjalik teave Namenda kasutamise, annustamise ja kõrvaltoimete kohta.
Brändinimi: Namenda
Üldnimi: Memantiini vesinikkloriid
Namenda (memantiinvesinikkloriid) on ravim, mida kasutatakse Alzheimeri tõve ravis. Üksikasjalik teave Namenda kasutamise, annustamise ja kõrvaltoimete kohta allpool.
Sisu:
Kirjeldus
Farmakoloogia
Näidustused ja kasutamine
Vastunäidustused
Ettevaatusabinõud
Ravimite koostoimed
Kõrvaltoimed
Üleannustamine
Annustamine
Varustatud
Patsiendi juhised
Namenda patsiendi teave (lihtsas inglise keeles)
Kirjeldus
Namenda® (memantiinvesinikkloriid) on suu kaudu manustatav NMDA retseptori antagonist. Memantiini vesinikkloriidi keemiline nimetus on 1-amino-3,5-dimetüüladamantaanvesinikkloriid järgmise struktuurvalemiga:
Allikas: Forest Laboratories, USA turustaja või Namenda.
Molekulvalem on C12H21N · HCl ja molekulmass on 215,76.
Memantine HCl on peene valge kuni valkja pulbrina ja lahustub vees. Namenda on saadaval tablettide või suukaudse lahusena. Namenda on saadaval suu kaudu manustamiseks kapslikujuliste õhukese polümeerikattega tablettidena, mis sisaldavad 5 mg ja 10 mg memantiinvesinikkloriidi. Tabletid sisaldavad ka järgmisi mitteaktiivseid koostisosi: mikrokristalne tselluloos, laktoosmonohüdraat, kolloidne ränidioksiid, talk ja magneesiumstearaat. Lisaks on kilekatte koostisosadena ka järgmised mitteaktiivsed koostisosad: hüpromelloos, triatsetiin, titaandioksiid, FD&C kollane # 6 ja FD&C sinine # 2 (5 mg tabletid), must raudoksiid (10 mg tabletid). Namenda suukaudne lahus sisaldab memantiinvesinikkloriidi kontsentratsioonis, mis vastab 2 mg memantiinvesinikkloriidile milliliitris. Suukaudne lahus sisaldab ka järgmisi mitteaktiivseid koostisosi: sorbitooli lahus (70%), metüülparabeen, propüülparabeen, propüleenglükool, glütseriin, naturaalne piparmündi maitseaine nr 104, sidrunhape, naatriumtsitraat ja puhastatud vesi.
Kliiniline farmakoloogia
Toimemehhanism ja farmakodünaamika
Kesknärvisüsteemi N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptorite püsiv aktiveerimine - erutunud aminohappe glutamaadi hüpotees on hüpotees, et see aitaks kaasa GSE sümptomatoloogiale Alzheimeri tõbi. Memantiini postuleeritakse avaldama selle terapeutilist toimet madala või mõõduka afiinsusega mittekonkurentsiline (avatud kanaliga) NMDA retseptori antagonist, mis seostub eelistatult NMDA retseptori opereeritud katioonikanalid. Puuduvad tõendid selle kohta, et memantiin takistaks või aeglustaks Alzheimeri tõvega patsientide neurodegeneratsiooni.
Memantiini afiinsus GABA, bensodiasepiini, dopamiini, adrenergiliste, histamiini ja glütsiini retseptorite ning pingest sõltuvate Ca 2+, Na + või K + kanalite suhtes oli madal või ebaoluline. Memantiin näitas samuti antagonistlikke toimeid 5HT3 retseptori suhtes sama tugeva toimega kui 5HT3 NMDA retseptori ja blokeerisid nikotiinseid atsetüülkoliini retseptoreid kuuendiku kuni ühe kümnendiku väärtusega potentsi.
In vitro uuringud on näidanud, et memantiin ei mõjuta atsetüülkoliini esteraasi pöörduvat pärssimist donepesiili, galantamiini ega takriini poolt.
Farmakokineetika
Memantiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ja selle terapeutiliste annuste vahemikus on lineaarne farmakokineetika. See eritub peamiselt uriiniga muutumatul kujul ja selle lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 60-80 tundi.
Imendumine ja jaotumine
Pärast suukaudset manustamist imendub memantiin tugevalt, maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse umbes 3–7 tunniga. Toit ei mõjuta memantiini imendumist. Memantiini keskmine jaotusruumala on 9–11 l / kg ja plasmavalkudega seondumine on madal (45%).
Ainevahetus ja eliminatsioon
Memantiin metaboliseerub osaliselt maksas. Ligikaudu 48% manustatud ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga; ülejäänud osa muundatakse peamiselt kolmeks polaarseks metaboliidiks, millel on minimaalne NMDA retseptor antagonistlik toime: N-glükuroniidi konjugaat, 6-hüdroksümemantiin ja 1-nitroso-deamiinitud memantiin. Kokku 74% manustatud annusest eritub lähteravimi ja N-glükuroniidi konjugaadi summana. Maksa mikrosomaalne CYP450 ensüümsüsteem ei mängi olulist rolli memantiini metabolismis. Memantiini terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 60-80 tundi. Neerude kliirens hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni, mida aeglustab pH-st sõltuv tubulaarne reabsorptsioon.
Eripopulatsioonid
Neerukahjustus: Memantiini farmakokineetikat hinnati pärast ühekordse suukaudse 20 mg memantiinvesinikkloriidi manustamist 8 neerukahjustusega patsiendil (kreatiniini kliirens, CLcr,> 50–80 ml / min), 8 mõõduka neerukahjustusega isikut (CLcr 30–49 ml / min), 7 raske neerukahjustusega isikut (CLcr 5 - 29 ml / min) ja 8 tervet isikut (CLcr> 80 ml / min), mis olid vanuse, kehakaalu ja soo järgi võimalikult sarnased neerukatsetega kahjustused. Keskmine AUC 0 (lõpmatus) kasvas kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel vastavalt tervete inimestega vastavalt 4%, 60% ja 115%. Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg kasvas kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel vastavalt 18%, 41% ja 95%, võrreldes tervete inimestega.
Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada (vt Annustamine ja manustamine).
Eakad: Namenda farmakokineetika noortel ja eakatel isikutel on sarnane.
Sugu: Pärast Namenda 20 mg b.i.d. korduvat manustamist oli naissoost kokkupuude umbes 45% suurem kui meestel, kuid kehakaalu arvestamisel ei olnud kokkupuute erinevus erinev.
Ravimite ja ravimite koostoimed
Mikrosomaalsete ensüümide põhimikudIn vitro uuringud näitasid, et efektiivsusega seotud kontsentratsioonidest kõrgematel kontsentratsioonidel ei indutseeri memantiin tsütokroom P450 isosüüme CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 ja CYP3A4 / 5. Lisaks on in vitro uuringud näidanud, et memantiin pärsib minimaalselt CYP450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4. Need andmed näitavad, et farmakokineetilisi koostoimeid nende ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimitega ei ole oodata.
Mikrosomaalsete ensüümide inhibiitorid: Kuna memantiin metaboliseerub minimaalselt ja suurem osa annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, on memantiini ja CYP450 ensüümide inhibiitorite ravimite koostoime ebatõenäoline. Namenda manustamine koos AChE inhibiitori donepesiilvesinikkloriidiga ei mõjuta kummagi ühendi farmakokineetikat.
Neerude kaudu kõrvaldatud ravimid: Memantiin elimineeritakse osaliselt toruja sekretsiooni kaudu. In vivo uuringud on näidanud, et diureetilise hüdroklorotiasiidi / triamtereeni (HCTZ / TA) korduvad annused ei mõjutanud tasakaalustatud olekus memantiini AUC-d. Memantiin ei mõjutanud TA biosaadavust ning vähendas HCTZ AUC ja Cmax umbes 20%. Memantiini koosmanustamine hüperglükeemilise ravimiga Glucovance® (glüburiid ja metformiin HCl) ei mõjutanud memantiini, metformiini ja glüburiidi farmakokineetikat. Memantiin ei muutnud Glucovance® seerumi glükoosisisaldust langetavat toimet, osutades farmakodünaamilise koostoime puudumisele.
Ravimid, mis muudavad uriini aluseliseks: Memantiini kliirens vähenes leeliselise uriini tingimustes pH 8 juures umbes 80%. Seetõttu võivad uriini pH muutused aluselises olekus viia ravimi akumuleerumiseni koos võimalike kahjulike mõjude suurenemisega. Eeldatakse, et uriini leelistavad ravimid (nt karboanhüdraasi inhibiitorid, naatriumvesinikkarbonaat) vähendavad memantiini eritumist neerude kaudu.
Plasmavalkudega tugevalt seotud ravimid: Kuna memantiini seondumine plasmavalkudega on madal (45%), on ebatõenäoline koostoime ravimitega, mis on plasmavalkudega tugevalt seotud, näiteks varfariin ja digoksiin.
KLIINILISTES UURINGUTES
Namenda (memantiinvesinikkloriid) efektiivsust mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega patsientide ravimisel tõestati kahes randomiseeritud uuringus, topeltpimedad, platseebokontrollitud kliinilised uuringud (uuringud 1 ja 2), mis viidi läbi USA-s ja milles hinnati nii kognitiivset kui ka igapäevast funktsiooni. Nendes kahes uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 76 aastat vahemikus 50–93 aastat. Ligikaudu 66% patsientidest olid naised ja 91% patsientidest olid kaukaaslased.
Kolmas Lätis läbi viidud uuring (uuring 3) hõlmas raske dementsusega patsiente, kuid kognitiivset funktsiooni ei hinnatud kavandatud tulemusnäitajana.
Uuringutulemite mõõtmed: Igas USA uuringus määrati Namenda tõhusus mõlemat instrumenti kasutades mis on mõeldud üldise funktsiooni hindamiseks hooldajaga seotud hindamise kaudu ja vahend, mis mõõdab tunnetus. Mõlemad uuringud näitasid, et Namenda-ravi saanud patsiendid parandasid mõlemat ravi võrreldes platseeboga.
Igapäevast funktsiooni hinnati mõlemas uuringus, kasutades modifitseeritud Alzheimeri tõve ühistuuringut - Igapäevase eluviisi aktiivsuse inventuur (ADCS-ADL). ADCS-ADL koosneb ADL-i küsimuste terviklikust paketist, mida kasutatakse patsientide funktsionaalsete võimete mõõtmiseks. Iga ADL-i üksust hinnatakse sõltumatute jõudluste kõrgeimast tasemest kuni täieliku kadumiseni. Uurija viib inventuuri läbi küsitledes patsiendi käitumisega tuttavat hooldajat. 19-st üksusest koosnev alamhulk, sealhulgas hinnangud patsiendi söömis-, riietumis-, vannitamis-, telefoni-, reisimis-, kauplus-, ja muude majapidamistööde tegemine on kinnitatud keskmise raskusega ja raskete patsientide hindamiseks dementsus. See on modifitseeritud ADCS-ADL, mille hindevahemik on 0 kuni 54, kusjuures madalamad hinded näitavad suuremat funktsionaalset kahjustust.
Namenda võimet parandada kognitiivseid võimeid hinnati mõlemas uuringus tõsise kahjustuse akuga (SIB), mitmeosaline instrument, mis on valideeritud mõõduka kuni raskekujuliste patsientide kognitiivse funktsiooni hindamiseks dementsus. SIB uurib kognitiivse jõudluse valitud aspekte, sealhulgas tähelepanu, orientatsiooni, keele, mälu, visiospaatilise võime, ehituse, praktika ja sotsiaalse suhtluse elemente. SIB-i punktide vahemik on 0 kuni 100, madalamad hinded näitavad suuremat kognitiivset kahjustust.
Uuring 1 (kahekümne kaheksanädalane uuring)
28-nädalases uuringus osales 252 mõõduka kuni raske tõenäolise Alzheimeri tõvega patsienti (diagnoositud DSM-IV ja NINCDS-ADRDAga) kriteeriumid, mini-vaimse seisundi eksamitulemustega> / = 3 ja! - = 14 ning globaalse halvenemise skaala etappidega 5–6) randomiseeriti Namendasse või platseebo. Namendasse randomiseeritud patsientide puhul alustati ravi 5 mg-ga üks kord päevas ja suurendati iganädalaselt 5 mg / päevas jagatud annustega 20 mg-ni päevas (10 mg kaks korda päevas).
Mõju ADCS-ADL-le:
Joonisel 1 on näidatud ADCS-ADL skoori muutuse algkäik kahes ravirühmas patsientide vahel, kes lõpetasid uuringu 28 nädala jooksul. 28 ravinädalal oli ADCS-ADL muutuste skooride keskmine erinevus Namenda-ravi saanud patsientide ja platseebot saanud patsientide hulgas 3,4 ühikut. Kasutades kõigil patsientidel põhinevat analüüsi ja viies nende viimast uuringu vaatlust edasi (LOCF-analüüs), oli Namenda-ravi statistiliselt oluliselt parem platseeboga võrreldes.
Joonis 1: ADCS-ADL skoori muutuse algkursus patsientidel, kes on lõpetanud 28 ravinädala.
Joonisel 2 on näidatud kummagi ravirühma patsientide kumulatiivne protsent, kes olid saavutanud vähemalt X-teljel näidatud ADCS-ADL muutuse.
Kõverad näitavad, et nii Namenda kui ka platseebot saanud patsientidel on ravivastuste ulatus lai ja üldiselt halvenenud (a ADCS-ADL negatiivne muutus võrreldes algtasemega), kuid Namenda rühmas on tõenäolisem väiksem langus või parandamine. (Kumulatiivse jaotuse kuvamisel nihutatakse efektiivse töötluse kõver kõverist vasakule platseebo, samal ajal kui ebaefektiivne või kahjulik ravi paigutatakse või nihutatakse kõverist paremale platseebo.)
Joonis 2: Patsientide kumulatiivne protsent, kes olid lõpetanud 28-nädalase topeltpimeravi ADCS-ADL skoori täpsustatud muutustega võrreldes algtasemega.
Mõju SIB-le: Joonisel 3 on näidatud uuringu 28 nädala jooksul kahe ravirühma SIB-skoori algväärtuse muutumise aeg. 28 ravinädalal oli Namendaga ravitud patsientide SIB muutuste skoori keskmine erinevus platseebot saanud patsientidega 5,7 ühikut. LOCF-analüüsi kasutades oli Namenda-ravi statistiliselt oluliselt parem platseeboga võrreldes.
Joonis 3: Patsientide, kes on 28-nädalast ravi lõpetanud, SIB-skoori muutuse algtase.
Joonisel 4 on näidatud kummagi ravirühma patsientide kumulatiivne protsent, kes olid saavutanud vähemalt X-teljel näidatud SIB-skoori muutuse mõõtme.
Kõverad näitavad, et mõlemal Namenda ja platseeboga määratud patsiendil on lai valik reageeringuid ja üldiselt halvenemine, kuid Namenda rühmas on tõenäolisem väiksem langus või parandamine.
Joonis 4: Patsientide kumulatiivne protsent, kes olid lõpetanud 28-nädalase topeltpimeravi SIB-i skoori täpsustatud muutustega võrreldes algtasemega.
Uuring 2 (24-nädalane uuring) 24-nädalases uuringus osales 404 mõõduka kuni raskekujulist patsienti tõenäoline Alzheimeri tõbi (diagnoositud NINCDS-ADRDA kriteeriumite alusel, vaimse seisundi mini-uuringuga hinded ≥ 5 ja ≤ 14) keda oli ravitud donepesiiliga vähemalt 6 kuud ja kes oli saanud stabiilset annust viimase 3 kuu jooksul tehti donepesiil randomiseeritult Namenda või platseebo rühma, saades seda endiselt donepesiil. Namendasse randomiseeritud patsientide puhul alustati ravi 5 mg-ga üks kord päevas ja suurendati iganädalaselt 5 mg-ga päevas, jagades annused 20 mg-ni päevas (10 mg kaks korda päevas).
Mõju ADCS-ADL-le: Joonis 5 näitab kahe ravirühma ADCS-ADL-skoori muutuse algtasemest uuringu 24 nädala jooksul. 24. ravinädalal oli Namenda / donepesiili ADCS-ADL muutuste skooride keskmine erinevus ravitud patsientidel (kombineeritud ravi), võrreldes platseebo / donepesiili (monoteraapia) saanud patsientidega, oli 1,6 ühikut. Kasutades LOCF-analüüsi, oli Namenda / donepesiili ravi statistiliselt oluliselt parem platseebo / donepesiili omast.
Joonis 5: ADCS-ADL skoori muutuse algtase 24-nädalase raviga patsientidel.
Joonis 6 näitab kummagi ravirühma patsientide kumulatiivset protsenti, kes olid saavutanud vähemalt X-teljel näidatud ADCS-ADL paranemise määra.
Kõverad näitavad, et mõlemal Namenda / donepesiili ja platseebo / donepesiili määranud patsiendil on lai valik ravivastusi ja üldiselt halvenemine, kuid Namenda / donepesiili rühmas on tõenäolisem väiksem langus või parandamine.
Joonis 6: 24-nädalase topeltpimeravi lõpetanud patsientide kumulatiivne protsent ADCS-ADL skoori täpsustatud muutustega võrreldes algtasemega.
Mõju SIB-le: Joonisel 7 on näidatud uuringu 24 nädala jooksul kahe ravirühma SIB-skoori algväärtuse muutumise aeg. 24 ravinädalal oli Namenda / donepesiiliga ravitud patsientide SIB muutuste skoori keskmine erinevus platseebo / donepesiili saanud patsientide seas 3,3 ühikut. Kasutades LOCF-analüüsi, oli Namenda / donepesiili ravi statistiliselt oluliselt parem platseebo / donepesiili omast.
Joonis 7: 24-nädalast ravi lõpetanud patsientide SIB-skoori muutuse algkurss.
Joonisel 8 on näidatud kummagi ravirühma patsientide kumulatiivne protsent, kes olid saavutanud vähemalt X-teljel näidatud SIB-punkti paranemise mõõtme.
Kõverad näitavad, et mõlemal Namenda / donepesiili ja platseebo / donepesiili määratud patsiendil on lai valik vastustest, kuid Namenda / donepesiili rühmas on tõenäolisem paranemine või väiksem langus.
Joonis 8: Patsientide kumulatiivne protsent, kes lõpetasid 24-nädalase topeltpimeravi SIB-i skoori täpsustatud muutustega võrreldes algtasemega.
3. uuring (12-nädalane uuring) Lätis hooldekodudes läbi viidud 12-nädalases topeltpimedas uuringus 166 dementsusega patsienti kuni DSM-III-R, vaimse seisundi minimaalse eksamitulemuse väärtus <10 ja globaalse halvenemiskaala astmevahemik 5 kuni 7 randomiseeriti kas Namenda või platseebo. Namendasse randomiseeritud patsientide ravi alustati 5 mg-ga üks kord päevas ja pärast 1-nädalast suurendati 10 mg-ni üks kord päevas. Esmased efektiivsuse näitajad olid geriaatriliste patsientide käitumusliku hinnangu skaala hooldussõltuvuse alamkaala (BGP), igapäevase funktsiooni mõõt ja kliiniline globaalne muutuste mulje (CGI-C), üldise kliinilise mõõt efekt. Selles uuringus ei kasutatud ühtegi kognitiivse funktsiooni mõõtmist. Statistiliselt olulist ravi erinevust 12. nädalal, mis eelistas Namendat platseebo suhtes, täheldati mõlemas esmases efektiivsuse näitajas. Kuna sisenenud patsiendid olid segu Alzheimeri tõvest ja vaskulaarsest dementsusest, prooviti eristada kahte rühma ja kõiki hiljem määrati patsientideks vaskulaarse dementsuse või Alzheimeri tõvega patsiendid, tuginedes nende Hachinski isheemilise skaala tulemustele uuringus sissekanne. Ainult umbes 50% patsientidest oli aju kompuutertomograafia tehtud. Alzheimeri tõbe põdevate alamrühmade korral täheldati nii BGP kui ka CGI-C statistiliselt olulist ravi mõju, mis soodustas Namenda kasutamist platseebo suhtes 12. nädalal.
Näidustused ja kasutamine
Namenda (memantiinvesinikkloriid) on näidustatud Alzheimeri tüüpi mõõduka või raskekujulise dementsuse raviks.
Vastunäidustused
Namenda (memantiinvesinikkloriid) on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus memantiinvesinikkloriidi või ravimvormis kasutatavate abiainete suhtes.
Ettevaatusabinõud
Teave patsientidele ja hooldajatele: Hooldajaid tuleb juhendada soovitatava manustamise korral (kaks korda päevas annuste puhul üle 5 mg) ja annuse suurendamise (minimaalne nädal intervall annuse suurendamise vahel).
Neuroloogiliste seisundite krambid:
Namendat ei ole krambihäiretega patsientidel süstemaatiliselt hinnatud. Namenda kliinilistes uuringutes tekkisid krambid 0,2% -l Namenda-ravi saanud patsientidest ja 0,5% -l platseeboga ravitud patsientidest.
Urogenitaarsed tingimused
Tingimused, mis tõstavad uriini pH-d, võivad vähendada memantiini eritumist uriiniga, mille tulemuseks on memantiini suurenenud sisaldus plasmas.
Eripopulatsioonid
Maksakahjustus
Namenda metaboliseerub osaliselt maksas, umbes 48% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul või lähteravimi ja N-glükuroniidi konjugaadi summana (74%). Memantiini farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud, kuid arvatakse, et see mõjutab ainult tagasihoidlikult.
Neerukahjustus
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2) KLIINILINE FARMAKOLOOGIA ja ANNUSTAMINE JA HALDAMINE ).
Ravimite ja ravimite koostoimed
N-metüül-D-aspartaat (NMDA) antagonistid: Namenda kombineeritud kasutamist teiste NMDA antagonistidega (amantadiin, ketamiin ja dekstrometorfaan) ei ole süstemaatiliselt hinnatud ja sellisesse kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega.
Namenda mõju mikrosomaalsete ensüümide substraatidele: In vitro uuringud, mis tehti CYP450 ensüümide (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) markerisubstraatidega, näitasid nende ensüümide minimaalset inhibeerimist memantiini poolt. Lisaks näitavad in vitro uuringud, et efektiivsusega seotud kontsentratsioonidest kõrgematel kontsentratsioonidel ei indutseeri memantiin tsütokroom P450 isosüüme CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 ja CYP3A4 / 5. Nende ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimitega ei ole oodata farmakokineetilist koostoimet.
Mikrosomaalsete ensüümide inhibiitorite ja / või substraatide mõju NamendaleMemantiin elimineeritakse peamiselt renaalselt ja ravimid, mis on CYP450 süsteemi substraadid ja / või inhibiitorid, ei peaks eeldatavasti muutma memantiini metabolismi.
Atsetüülkoliini esteraasi (AChE) inhibiitorid: Namenda manustamine koos AChE inhibiitori donepesiilvesinikkloriidiga ei mõjutanud kummagi ühendi farmakokineetikat. 24-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega patsientidega oli kahjulik Memantiini ja donepesiili kombinatsiooni korral täheldatud sündmuste profiil sarnanes ainult donepesiili omaga.
Neerumehhanismide kaudu elimineeritavad ravimid: Kuna memantiin elimineeritakse osaliselt tubulaarsekretsiooni teel, kasutatakse samaaegset neeru katioonset süsteemi kasutavate ravimite, sealhulgas hüdroklorotiasiid (HCTZ), triamtereen (TA), metformiin, tsimetidiin, ranitidiin, kinidiin ja nikotiin võivad põhjustada plasmakontsentratsiooni muutumist mõlemast agendist. Namenda ja HCTZ / TA koosmanustamine ei mõjutanud aga ei memantiini ega TA biosaadavust ning HCTZ biosaadavus vähenes 20%. Lisaks ei mõjutanud memantiini samaaegne manustamine antihüperglükeemilise ravimiga Glucovance® (glüburiid ja metformiin HCl) memantiini, metformiini ja glüburiidi farmakokineetikat. Lisaks ei muutnud memantiin Glucovance® seerumi glükoosisisaldust langetavat toimet.
Ravimid, mis muudavad uriini aluseliseks: Memantiini kliirens vähenes leeliselise uriini tingimustes pH 8 juures umbes 80%. Seetõttu võivad uriini pH muutused aluselises seisundis põhjustada ravimi kogunemist ja kahjulike mõjude suurenemist. Uriini pH-d muudavad toitumine, ravimid (nt karboanhüdraasi inhibiitorid, naatriumvesinikkarbonaat) ja patsiendi kliiniline seisund (nt neeru tubulaarne atsidoos või kuseteede rasked infektsioonid). Seetõttu tuleks memantiini nendes tingimustes kasutada ettevaatusega.
Kartsinogenees, mutagenees ja viljakuse langus
113-nädalases suukaudses uuringus hiirtega kartsinogeensuse kohta annustes kuni 40 mg / kg päevas (10-kordne maksimaalne inimesele soovitatav annus [MRHD] mg / m 2 alusel) kartsinogeensust ei leitud. Puuduvad ka kartsinogeensuse tunnused rottidel, kellele suukaudselt manustati annust kuni 40 mg / kg päevas 71 nädala jooksul. millele järgneb 20 mg / kg päevas (vastavalt 20 ja 10 korda MRHD vastavalt mg / m 2) 128 nädala jooksul.
Memantiin ei põhjustanud in vitro S-s genotoksilise potentsiaali tõendeid. tüüfimurium või E. coli pöördmutatsiooni test, in vitro kromosoomaberratsiooni test inimese lümfotsüütides, in vivo tsütogeneetika test kromosoomikahjustuse kohta rottidel ja hiire in vivo mikrotuuma test. In vitro geenimutatsioonianalüüsis, milles kasutati hiina hamstri V79 rakke, olid tulemused üheselt mõistetavad.
Rottidel, kellele manustati annust kuni 18 mg / kg / päevas (9 korda suurem MRHD-st), ei täheldatud viljakuse ega reproduktiivse võime halvenemist. mg / m 2) suu kaudu alates 14 päevast enne paaritumist tiinuse ja laktatsiooni ajal naistel või 60 päeva enne paaritumist isased.
Rasedus
B-kategooria rasedus: Memoksiin, mis manustati organogeneesi perioodil suukaudselt tiinetele rottidele ja tiinetele küülikutele, ei olnud teratogeenne kõrgeimate testitud annuste korral (Rottidel 18 mg / kg päevas ja küülikutel 30 mg / kg päevas, mis on vastavalt 9 ja 30 korda suurem inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest [MRHD] mg / m 2 kohta) alus).
Suukaudsel manustamisel täheldati kerget emaslooma toksilisust, vähenenud poegade kaalu ja luustumata emakakaela selgroolülide suurenenud esinemissagedust. annuses 18 mg / kg päevas uuringus, milles rottidele anti suu kaudu manustatud memantiini, alustades paaritumisest ja jätkates sünnitusjärgse perioodi vältel. periood. Uuringus, milles rotte raviti alates tiinuse 15. päevast kuni sünnitusjärgse perioodini, täheldati selle annuse korral ka kerget emaslooma toksilisust ja vähenenud poegade kaalu. Nende toimete mitteefektiivne annus oli 6 mg / kg, mis on 3 korda suurem MRHD-st mg / m 2 alusel.
Memantiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringuid. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu õigustab potentsiaalset ohtu lootele.
Imetavad emad
Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, tuleb memantiini manustamisel imetavale emale olla ettevaatlik.
Kasutamine lastel
Puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud, mis dokumenteeriksid memantiini ohutust ja efektiivsust lastel esinevate haiguste korral.
Kõrvaltoimed
Selles jaotises kirjeldatud kogemus tuleneb uuringutest Alzheimeri tõve ja vaskulaarse dementsusega patsientidel.
Katkestamist põhjustavad kahjulikud sündmused: Platseebo-kontrollitud uuringutes, kus dementsusega patsiendid said Namenda annuseid kuni 20 mg päevas, katkestamise tõenäosus kõrvaltoime tõttu oli Namenda rühmas sama kui platseebo rühmas Grupp. 1% -l või enamal Namenda-ravi saanud patsientidest ja sagedamini kui platseeboga ei seostatud ühtegi individuaalset kõrvaltoimet.
Kontrollitud uuringutes teatatud kõrvaltoimetest: Namenda (memantiinvesinikkloriid) uuringutes teatatud kõrvalnähud kajastavad hoolikalt valitud patsientide populatsioonis tähelepanelikult jälgitud tingimustel saadud kogemusi. Tegelikkuses või teistes kliinilistes uuringutes ei pruugi need esinemissageduse hinnangud kehtida, kuna kasutustingimused, teatamiskäitumine ja ravitud patsientide tüübid võivad erineda. Tabelis 1 on loetletud raviga ilmnevad nähud ja sümptomid, millest teatati vähemalt 2% -l platseebokontrolliga patsientidest dementsuse uuringud ja mille esinemissagedus oli suurem Namendaga ravitud patsientide kui nende patsientide puhul, kes said ravi Namendaga platseebo. Vähem kui 5% ja platseeboga võrreldes kaks korda suuremat sagedust ei esinenud ühtegi kõrvaltoimet.
Kehasüsteem |
Platseebo (N = 922) % |
Namenda (N = 940) % |
Keha tervikuna | ||
Väsimus |
1 | 2 |
Valu |
1 | 3 |
Kardiovaskulaarsüsteem | ||
Hüpertensioon |
2 | 4 |
Kesk- ja perifeerne närvisüsteem | ||
Peapööritus |
5 | 7 |
Peavalu |
3 | 6 |
Seedetrakt | ||
Kõhukinnisus |
3 | 5 |
Oksendamine |
2 | 3 |
Lihas-skeleti süsteem | ||
Seljavalu |
2 | 3 |
Psühhiaatrilised häired | ||
Segadus |
5 | 6 |
Unisus |
2 | 3 |
Hallutsinatsioonid |
2 | 3 |
Hingamiselundkond | ||
Köha |
3 | 4 |
Hingeldus |
1 | 2 |
Muud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus Namenda-ravi saanud patsientidel oli vähemalt 2%, kuid platseeboga suuremal või võrdsel määral, olid agitatsioon, langus, tekitatud vigastus, uriinipidamatus, kõhulahtisus, bronhiit, unetus, kuseteede infektsioon, gripilaadsed sümptomid, ebanormaalne kõnnak, depressioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, ärevus, perifeerne turse, iiveldus, isutus ja artralgia.
Kõrvaltoimete üldprofiil ja üksikute kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi ei erinenud ülalkirjeldatud üldise dementsuse profiilist ja esinemissagedusest elanikkond.
Oluliste märkide muutused: Namenda ja platseeborühmi võrreldi elutähtsate näitajate (pulss, süstoolne vererõhk, diastoolne veri) keskmiste muutustega võrreldes algväärtusega rõhk ja kaal) ja (2) nende patsientide esinemissagedus, kes vastavad kriteeriumidele võimalike kliiniliselt oluliste muutuste osas võrreldes algtasemega muutujad. Namendaga ravitud patsientidel ei olnud elutähtsustes kliiniliselt olulisi muutusi. Namenda ja platseebo korral lamavate ja seisvate elutähtsate näitajate võrdlus eakatel normaalsetel isikutel näitas, et Namenda-ravi ei ole seotud ortostaatiliste muutustega.
Laboratoorsed muudatused: Namenda ja platseeborühmi võrreldi seerumi erineva keemia, hematoloogia ja uriinianalüüsi muutujad ja (2) nende patsientide esinemissagedus, kes vastavad potentsiaalselt kliiniliselt oluliste muutuste kriteeriumidele, võrreldes nende algväärtusega muutujad. Need analüüsid ei tuvastanud Namenda-raviga seotud kliiniliselt olulisi muutusi laboratoorsete testide parameetrites.
EKG muutused: Namenda ja platseeborühmi võrreldi erinevate EKG parameetrite keskmise muutusega algväärtusest ja (2) nende patsientide esinemissagedus, kes vastavad potentsiaalselt kliiniliselt oluliste muutuste kriteeriumidele võrreldes algväärtusega muutujad. Need analüüsid ei tuvastanud Namenda-raviga seotud kliiniliselt olulisi muutusi EKG parameetrites.
Muud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed
Namendat on manustatud umbes 1350 dementsusega patsiendile, kellest enam kui 1200 said maksimaalse soovitatava annuse 20 mg päevas. Patsiendid said Namenda-ravi kuni 884 päeva pikkuseks perioodiks. 862 patsienti said vähemalt 24-nädalast ravi ja 387 patsienti vähemalt 48-nädalast ravi.
Ravi käigus ilmnenud nähud ja sümptomid, mis ilmnesid 8 kontrollitud kliinilise uuringu ja 4 avatud uuringu käigus kliinilised uurijad registreerisid uuringud kõrvaltoimetena, kasutades omaenda terminoloogiat valides. Üldise hinnangu saamiseks sarnaste sündmustega inimeste osakaalu kohta olid sündmused rühmitatud väiksemaks arvuks standardiseeritud kategooriatesse, kasutades WHO terminoloogiat, ja sündmuste sagedus arvutati kõigi vahel uuringud.
Kaasatud on kõik vähemalt kahel patsiendil ilmnenud kõrvaltoimed, välja arvatud juba tabelis 1 loetletud, ka WHO mõistes üldiselt informatiivsed, vähetähtsad sümptomid või sündmused, mis ei ole tõenäoliselt ravimite põhjustatud, nt kuna need on uuringus tavalised elanikkond. Sündmused klassifitseeritakse kehasüsteemi järgi ja loetletakse järgmiste määratluste järgi: sagedased kõrvaltoimed - need, mis esinevad vähemalt 1/100 patsiendil; harvad kõrvaltoimed - need, mis esinevad 1/100 kuni 1/1000 patsiendil. Need kõrvaltoimed ei ole tingimata seotud Namenda-raviga ja enamikul juhtudel täheldati neid kontrollitud uuringutes platseeboga ravitud patsientidel sama sagedusega.
Keha tervikuna: Sage: minestus. Sage: hüpotermia, allergiline reaktsioon.
Kardiovaskulaarsüsteem: Sage: südamepuudulikkus. Sage: stenokardia, bradükardia, müokardiinfarkt, tromboflebiit, kodade virvendus, hüpotensioon, südameseiskus, posturaalne hüpotensioon, kopsuemboolia, kopsuturse.
Kesk- ja perifeerne närvisüsteem: Sage: mööduv isheemiline atakk, tserebrovaskulaarne õnnetus, vertiigo, ataksia, hüpokineesia. Sage: paresteesia, krambid, ekstrapüramidaalsed häired, hüpertoonia, treemor, afaasia, hüpoesteesia, ebanormaalne koordinatsioon, hemiplegia, hüperkineesia, tahtmatud lihaste kokkutõmbed, stuupor, peaaju hemorraagia, neuralgia, ptoos, neuropaatia.
Seedetrakt: Harv: gastroenteriit, divertikuliit, seedetrakti hemorraagia, melena, söögitoru haavandid.
Hemilised ja lümfisüsteemi häired: Sage: aneemia. Sage: leukopeenia.
Ainevahetus- ja toitumishäired: Sage: suurenenud aluseline e fosfataas, vähenenud kaal. Sage: dehüdratsioon, hüponatreemia, raskendatud suhkurtõbi.
Psühhiaatrilised häired: Sage: agressiivne reaktsioon. Sage: pettekujutelmad, isiksusehäired, emotsionaalne labiilsus, närvilisus, unehäired, suurenenud libiido, psühhoos, amneesia, apaatia, paranoiline reaktsioon, ebanormaalne mõtlemine, ebanormaalne nutt, söögiisu suurenenud, paroniria, deliirium, depersonalisatsioon, neuroos, enesetapp katse.
Hingamiselundkond: Sage: kopsupõletik. Sage: apnoe, astma, hemoptüüs.
Nahk ja lisad: Sage: lööve. Sage: nahahaavandid, kihelus, tselluliit, ekseem, dermatiit, erütematoosne lööve, alopeetsia, urtikaaria.
Spetsiaalsed tunded: Sage: katarakt, konjunktiviit. Sage: kollatähni degeneratsioon, nägemisteravuse vähenemine, kuulmise vähenemine, tinnitus, blefariit, nägemise hägustumine, sarvkesta hägusus, glaukoom, konjunktiivi hemorraagia, silmavalu, võrkkesta hemorraagia, kseroftalmia, diploopia, ebanormaalne pisaravool, lühinägelikkus, võrkkesta irdumine.
Kuseteede süsteem: Sage: sagedane villimine. Sage: düsuuria, hematuria, uriinipeetus.
Namenda turustamise järgselt teatatud sündmused, nii USA-s kui ka USA-s
Ehkki põhjuslikku seost memantiinraviga ei ole leitud, on teatatud, et järgmised kõrvaltoimed on ajaliselt seotud memantiinraviga ega ole mida kirjeldatakse mujal märgistuses: atrioventrikulaarne blokaad, luumurd, karpaalkanali sündroom, ajuinfarkt, valu rinnus, klaudikatsioon, koliit, düskineesia, düsfaagia, gastriit, gastroösofageaalne refluks, grand mal krambid, koljusisene hemorraagia, maksapuudulikkus, hüperlipideemia, hüpoglükeemia, iileus, impotentsus, halb enesetunne, pahaloomuline neuroleptiline sündroom, äge pankreatiit, aspiratsioonipneumoonia, äge neerupuudulikkus, pikenenud QT-intervall, rahutus, Stevens-Johnsoni sündroom, äkksurm, supraventrikulaarne tahhükardia, tahhükardia, tardiv düskineesia ja trombotsütopeenia.
LOOMAKSIKOLOOGIA
Memantiini indutseeritud neuronaalsed kahjustused (vaakumumine ja nekroos) multipolaarsetes ja püramiidsetes rakkudes tagumise III ja IV kortikaalse kihi korral cingulate ja retrosplenial neocortices rottidel, sarnased nendega, mis teadaolevalt esinevad närilistel, kellele manustatakse muid NMDA retseptori antagoniste. Kahjustusi täheldati pärast ühekordset memantiini annust. Uuringus, milles rottidele anti 14 päeva jooksul suukaudseid memantiini annuseid, oli neuronaalse nekroosi mittetoimiv annus 6-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesele mg / m 2 alusel. NMDA-retseptori antagonistide poolt tsentraalse neuronaalse vakuooli ja nekroosi esilekutsumise potentsiaal inimestel ei ole teada.
Narkomaania kuritarvitamine ja sõltuvus
Kontrollitava aine klass: Memantine HCl ei ole kontrollitav aine.
Füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus: Memantiini HCl on madala või mõõduka afiinsusega mittekonkurentsivõimeline NMDA antagonist, mis ei andnud mingeid tõendeid ravimite otsimise kohta käitumine või võõrutusnähud ravi katkestamisel 2 504 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes terapeutilises rühmas annused. Väljastpoolt USAd tagasiulatuvalt kogutud turustamisjärgsed andmed ei ole tõendanud narkootikumide kuritarvitamist ega sõltuvust.
Üleannustamine
Kuna üledoseerimise juhtimise strateegiad arenevad pidevalt, on soovitatav pöörduda a mürgistuskontrolli keskus, et määrata kindlaks viimased soovitused mis tahes üledoosi juhtimiseks ravim.
Nagu kõigil üleannustamise juhtudel, tuleb kasutada üldisi toetavaid abinõusid ja ravi peab olema sümptomaatiline. Memantiini elimineerimist saab soodustada uriini hapestamisega. Kuni 400 mg memantiini üledoseerimise dokumenteeritud juhtumitel koges patsient rahutust, psühhoosi, nägemishallutsinatsioone, unisust, stupoori ja teadvusekaotust. Patsient paranes ilma püsivate tagajärgedeta.
Annustamine ja manustamine
Namenda (memantiinvesinikkloriidi) annus, mis osutub efektiivseks kontrollitud kliinilistes uuringutes, on 20 mg / päevas.
Namenda soovitatav algannus on 5 mg üks kord päevas. Soovituslik annus on 20 mg / päevas. Annust tuleb suurendada 5 mg kaupa, suurendades seda 10 mg-ni päevas (5 mg kaks korda päevas), 15 mg-ni päevas (5 mg ja 10 mg eraldi annusena) ja 20 mg-ni päevas (10 mg kaks korda päevas). Minimaalne soovitatav intervall annuse suurendamise vahel on üks nädal.
Namendat võib võtta koos toiduga või ilma.
Patsiente / hooldajaid tuleb juhendada, kuidas kasutada Namenda suukaudse lahuse annustamisseadet. Neid tuleks teadvustada tootega kaasas olevale patsiendi juhendilehele. Patsiente / hooldajaid tuleb juhendada, et nad pöörduksid lahuse kasutamise küsimuste kohta oma arsti või apteekriga.
Annused eripopulatsioonides
Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5 - 29 ml / min, lähtudes Cockroft-Gault'i võrrandist) on soovitatav sihtannus 5 mg kaks korda ööpäevas:
Isastel: CLcr = [140-aastane (aastat)] · Kaal (kg) / [72 · seerumi kreatiniin (mg / dl)]
Naiste puhul: CLcr = 0,85 · [140-aastane (aastat)] · Kaal (kg) / [72 · seerumi kreatiniin (mg / dL)]
Kuidas komplektis
5 mg tablett:
Pudel 60 NDC # 0456-3205-60
10 - 10 ühikdoosi NDC # 0456-3205-63
Kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid on kollakaspruunid, tugevus (5) on ühele poolele pressitud ja teisele poole FL.
10 mg tablett:
Pudel 60 NDC # 0456-3210-60
10 - 10 ühikdoosi NDC # 0456-3210-63
Kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid on hallid, tugevuse (10) ühel küljel on pressitud ja teisel küljel FL.
Tiitrimine Pak:
PVC / alumiiniumist blisterpakend, mis sisaldab 49 tabletti. 28–5 mg ja 21–10 mg tabletid. NDC # 0456-3200-14
5 mg kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid on kollakaspruunid, tugevuse (5) ühel küljel on pressitud ja teisel küljel FL. 10 mg kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid on hallid, tugevuse (10) ühel küljel on pressitud ja teisel küljel FL.
Suukaudne lahendus:
Suukaudse lahuse annustamissoovitused on samad, mis tablettide puhul. Suukaudne lahus on selge, alkoholivaba, suhkruvaba ja piparmündimaitseline.
2 mg / ml suukaudne lahus (10 mg = 5 ml)
12 fl. oz. (360 ml) pudel NDC # 0456-3202-12
Hoida temperatuuril 25 ° C (77 ° F); ekskursioonid on lubatud temperatuurini 15-30 ° C (59-86 ° F) [vt USP kontrollitud ruumi temperatuuri].
Forest Pharmaceuticals, Inc.
Forest Laboratories, Inc. tütarettevõte
St. Louis, MO 63045
Litsentseeritud ettevõttelt Merz Pharmaceuticals GmbH
PATSIENDI JUHISED NAMENDA® suukaudse lahuse jaoks
Namenda® suukaudse lahuse annustamisseadme kasutamiseks järgige allpool toodud juhiseid.
TÄHTIS: Enne Namenda® suukaudse lahuse kasutamist lugege neid juhiseid.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
TÄHTIS: Selles monograafias sisalduv teave ei ole mõeldud hõlmama kõiki võimalikke kasutusviise, juhiseid, ettevaatusabinõusid, ravimite koostoimet või kahjulikke mõjusid. See teave on üldistatud ja ei ole mõeldud spetsiaalse meditsiinilise nõuandena. Kui teil on küsimusi kasutatavate ravimite kohta või soovite lisateavet, pidage nõu arsti, apteekri või meditsiiniõega. Viimati värskendatud 4/07.
Allikas: Forest Laboratories, Namenda USA turustaja.
Namenda patsiendi teave (lihtsas inglise keeles)
tagasi: Psühhiaatriliste ravimite farmakoloogia koduleht
