Provigil: ärkveloleku ravi (täielik väljakirjutamise teave)
Brändinimi: Provigil
Üldnimi: Modafinil
Sisu:
Kirjeldus
Farmakoloogia
Kliinilised suusarajad
Näidustused ja kasutamine
Vastunäidustused
Hoiatused
Ettevaatusabinõud
Kõrvaltoimed
Uimastite kuritarvitamine ja sõltuvus
Üleannustamine
Annustamine ja manustamine
Kuidas komplektis
Provigili (modafiniili) infoleht (lihtsas inglise keeles)
Kirjeldus
Provigil (modafiniil) on suukaudseks manustamiseks ärkvelolekut soodustav aine. Modafiniil on ratseemiline ühend. Modafiniili keemiline nimetus on 2 - [(difenüülmetüül) sulfinüül] atseetamiid. Molekulvalem on C15H15NO2S ja molekulmass on 273,35.
Keemiline struktuur on:
Modafiniil on valge kuni valkjas kristalne pulber, mis vees ja tsükloheksaanis praktiliselt ei lahustu. See on metanoolis ja atsetoonis vähe lahustuv. Provigili tabletid sisaldavad 100 mg või 200 mg modafiniili ja järgmisi inaktiivseid koostisosi: laktoos, mikrokristalne tselluloos, eelželatineeritud tärklis, kroskarmelloosnaatrium, povidoon ja magneesium stearaat.
ülaosa
Kliiniline farmakoloogia
Toimemehhanism ja farmakoloogia
Täpne mehhanism (id), mille kaudu modafiniil soodustab ärkvelolekut, pole teada. Modafiniilil on sümpatomimeetiliste ainete, näiteks amfetamiini ja metüülfenidaadi sarnased ärkamist soodustavad toimed, ehkki farmakoloogiline profiil ei ole identne sümpatomimeetiliste amiinidega.
Modafiniilil on nõrk või ebaoluline koostoime norepinefriini, serotoniini, dopamiini, GABA, adenosiini, histamiin-3, melatoniini ja bensodiasepiinide retseptoritega. Samuti ei inhibeeri modafiniil MAO-B ega fosfodiesteraaside II-V aktiivsust.
Modafiniili indutseeritud ärkvelolekut võib nõrgendada ± 1-adrenergilise retseptori antagonist prasosiin; siiski on modafiniil inaktiivne teistes in vitro testimissüsteemides, mis teadaolevalt reageerivad Î-adrenergilistele agonistidele, näiteks roti vas deferens -preparaat.
Modafiniil ei ole otsese ega kaudse toimega dopamiini retseptori agonist. Kuid in vitro seondub modafiniil dopamiini transporteriga ja pärsib dopamiini tagasihaarde. Seda aktiivsust on in vivo seostatud rakuvälise dopamiini sisalduse suurenemisega loomade mõnes ajupiirkonnas. Geneetiliselt muundatud hiirtel, kellel puudus dopamiini transporter (DAT), puudus modafiniilil ärkamist soodustav toime, mis viitab sellele, et see aktiivsus sõltus DAT-ist. Kuid dopamiini retseptori antagonist haloperidool ei mõjutanud rottidel modafiniili ärkamist soodustavat toimet, erinevalt amfetamiinist. Lisaks blokeerib dopamiini sünteesi inhibiitor alfa-metüül-p-türosiin amfetamiini toimet, kuid ei blokeeri modafiniili põhjustatud lokomotoorset aktiivsust.
Kassis suurendasid metüülfenidaadi ja amfetamiini võrdsed ärkvelolekut soodustavad annused neuronite aktiveerimist kogu ajus. Modafiniil võrdses ärkvelolekut soodustavas annuses suurendas selektiivselt ja silmatorkavalt neuronaalset aktiveerimist aju diskreetsemates piirkondades. Selle leiu seos kassidel modafiniili mõjuga inimestele pole teada.
Lisaks ärkvelolekut soodustavale toimele ja võimele suurendada loomade liikumisaktiivsust toodab modafiniil teistele kesknärvisüsteemi stimulantidele tüüpilised psühhoaktiivsed ja eufoorilised mõjud, meeleolu, taju, mõtlemise ja tunnete muutused inimestel. Modafiniilil on tugevdavaid omadusi, mida tõendab selle manustamine ahvidele, kes on eelnevalt koolitatud kokaiini ise manustama. Modafiniili eristati osaliselt ka stimulantide moodi.
Modafiniili optilistel enantiomeeridel on loomadel sarnane farmakoloogiline toime. Modafiniili kaks peamist metaboliiti, modafiniilhape ja modafiniilsulfoon, ei näi mõjutavat modafiniili kesknärvisüsteemi aktiveerivaid omadusi.
Farmakokineetika
Modafiniil on ratseemiline ühend, mille enantiomeeridel on erinev farmakokineetika (nt l-isomeeri poolväärtusaeg on täiskasvanud inimestel umbes kolm korda suurem kui d-isomeeri poolväärtusaeg). Enantiomeerid ei muundu. Püsiseisundi korral on kogu kokkupuude l-isomeeriga umbes kolm korda suurem kui d-isomeeri puhul. Madalaim kontsentratsioon (Cminss) ringleva modafiniili osakaal pärast üks kord päevas manustamist koosneb 90% l-isomeerist ja 10% d-isomeerist. Pärast korduvate annuste manustamist on modafiniili efektiivne eliminatsiooni poolväärtusaeg umbes 15 tundi. Modafiniili enantiomeeridel on lineaarne kineetika, kui tervetel vabatahtlikel manustatakse korduvalt 200-600 mg / päevas. Modafiniili ja l - (-) - modafiniili nähtavad püsiseisundid saavutatakse 2–4 päeva pärast manustamist.
Imendumine
Provigili tabletid imenduvad kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 2–4 tunni pärast. Provigili tablettide biosaadavus on ligikaudu võrdne vesisuspensiooni biosaadavusega. Absoluutset suukaudset biosaadavust ei määratud modafiniili vees lahustumatuse (<1 mg / ml) tõttu, mis välistas intravenoosse manustamise. Toit ei mõjuta Provigili üldist biosaadavust; selle imendumine (tmax) võib koos toiduga võtta umbes ühe tunni võrra.
Levitamine
Modafiniil jaotub kehakoes hästi, näiv jaotusruumala (~ 0,9 l / kg) on suurem kui kogu keha vee maht (0,6 l / kg). Inimese plasmas seostub modafiniil in vitro mõõdukalt plasmavalkudega (~ 60%, peamiselt albumiiniga). Seerumikontsentratsiooni korral, mis saadakse püsikontsentratsiooni faasis pärast annuste 200 mg / päevas kasutamist, ei ilmuta modafiniil varfariini, diasepaami ega propranolooli valkudega seondumist. Isegi palju suuremates kontsentratsioonides (1000 uM; > 25 korda Cmax 40 µM püsikontsentratsioonil 400 mg / päevas), ei mõjuta modafiniil varfariini sidumist. Modafiniilhape kontsentratsioonidel> 500 uM vähendab varfariini sidumise ulatust, kuid need kontsentratsioonid on> 35 korda suuremad kui terapeutiliselt saavutatud.
Ainevahetus ja eliminatsioon
Peamine eliminatsioonitee on metabolism (~ 90%) peamiselt maksas, millele järgneb metaboliitide elimineerimine neerude kaudu. Uriini leelistamine ei mõjuta modafiniili eliminatsiooni.
Metabolism toimub hüdrolüütilise deamideerimise, S-oksüdeerimise, aromaatse tsükli hüdroksüülimise ja glükuroniidi konjugeerimise teel. Alla 10% manustatud annusest eritub lähteühendina. Radiomärgisega modafiniili kasutatud kliinilises uuringus taastus 11 päeva jooksul pärast manustamist 81% manustatud radioaktiivsusest, peamiselt uriinis (80% vs. 1,0% fekaalides). Ravimi suurim osa uriinis oli modafiniilhape, kuid madalaimas kontsentratsioonis oli veel vähemalt kuus metaboliiti. Ainult kaks metaboliiti saavutavad plasmas märgatava kontsentratsiooni, st modafiniilhape ja modafiniilsulfoon. Prekliinilistes mudelites olid modafiniilhape, modafiniilsulfoon, 2 - [(difenüülmetüül) sulfonüül] äädikhape ja 4-hüdroksümodafiniil inaktiivsed või ei näinud, et nad vahendaksid modafiniili ärritavat toimet.
Täiskasvanutel on pärast mitmenädalast manustamist täheldatud modafiniili madalaima taseme langust, mis viitab auto-induktsioon, kuid vähenemise ulatus ja nende esinemise ebajärjekindlus viitavad nende kliinilisele olulisusele on minimaalne. Pärast korduvat manustamist on täheldatud modafiniilsulfooni märkimisväärset akumuleerumist, kuna selle pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg on 40 tundi. Metaboliseerivate ensüümide, kõige tähtsam tsütokroom P-450 (CYP) 3A4, induktsiooni on täheldatud ka in vitro pärast inimese hepatotsüütide primaarsete kultuuride inkubeerimine modafiniiliga ja in vivo pärast modafiniili pikaajalist manustamist 400 mg / päevas. (Lisateavet modafiniili mõju kohta CYP ensüümi aktiivsusele vt ETTEVAATUSABINÕUD, Ravimite koostoimed.)
Narkootikumide koostoimed:
In vitro andmete põhjal metaboliseerub modafiniil osaliselt maksa tsütokroom P450 (CYP3A4) 3A isovormi alamperekonna kaudu. Lisaks on modafiniilil võimalus pärssida CYP2C19, pärssida CYP2C9 ja indutseerida CYP3A4, CYP2B6 ja CYP1A2. Kuna modafiniil ja modafiniilsulfoon on ravimit metaboliseeriva ensüümi CYP2C19 pöörduvad inhibiitorid, manustatakse modafiniili koos sellised ravimid nagu diasepaam, fenütoiin ja propranolool, mis elimineeritakse suuresti selle raja kaudu, võivad suurendada nende ringlevat taset ühendid. Lisaks isikutel, kellel on puudulik ensüüm CYP2D6 (s.o 7-10% Kaukaasia elanikkonnast; CYP2D6 substraatide, näiteks tritsükliliste antidepressantide ja selektiivse serotoniini, sisaldus on sarnane või madalam teistes populatsioonides) tagasihaarde inhibiitorid, millel on kõrvaltoimetee CYP2C19 kaudu, võivad suureneda modafiniil. Nende ja sarnaste ravimitega ravitavate patsientide jaoks võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt ETTEVAATUSABINÕUD, Ravimite koostoimed). In vitro uuring näitas, et armodafiniil (üks modafiniili enantiomeere) on P-glükoproteiini substraat.
Modafiniili samaaegne manustamine koos teiste kesknärvisüsteemi aktiivsete ravimitega nagu metüülfenidaat ja dekstroamfetamiin ei muutnud kummagi ravimi farmakokineetikat märkimisväärselt.
Leiti, et 400 mg modafiniili krooniline manustamine vähendab kahe CYP3A4 süsteemset ekspositsiooni substraadid, etinüülöstradiool ja triasolaam pärast suukaudset manustamist, mis viitab sellele, et CYP3A4 indutseeritud. Modafiniili krooniline manustamine võib suurendada CYP3A4 substraatide elimineerimist. Nende ja sarnaste ravimitega ravitavate patsientide jaoks võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt ETTEVAATUSABINÕUD, Ravimite koostoimed).
Pärast in vitro kokkupuudet modafiniiliga täheldati inimese hepatotsüütides nähtavat kontsentratsioonist tulenevat CYP2C9 aktiivsuse allasurumist. mis viitab sellele, et modafiniili ja selle ensüümi substraatide (nt S-varfariin, fenütoiin). Tervete vabatahtlike koostoimeuuringus ei näidanud krooniline modafiniilravi aga märkimisväärset mõju varfariini farmakokineetikale, võrreldes platseeboga. (Vt ETTEVAATUSABINÕUD, Ravimite koostoimed, muud ravimid, varfariin).
Eripopulatsioonid
Sooline mõju:
Sugu ei mõjuta modafiniili farmakokineetikat.
Vanuse mõju:
Ühekordse annuse uuringus täheldati modafiniili suukaudse kliirensi (CL / F) väikest (~ 20%) langust (~ 20%) 12 katsealused, kelle keskmine vanus oli 63 aastat (vahemik 53–72 aastat), kuid muutust peeti kliiniliselt ebatõenäoliseks märkimisväärne. Mitmeannuselises uuringus (300 mg / päevas) 12 patsiendil keskmise vanusega 82 aastat (vahemik 67–87 aastat) oli keskmine modafiniili tase vereplasmas oli umbes kaks korda suurem kui vastsündinutel varem katsealused. Tänu samaaegsetele ravimitele, millega enamik patsiente olid seotud, võimalike mõjude tõttu ravi ajal võib ilmneda, et modafiniili farmakokineetika näiline erinevus pole ainuüksi tingitud vananemine. Tulemused viitavad sellele, et eakatel võib modafiniili kliirens väheneda (vt Annustamine ja manustamine).
Võistluse efekt:
Rassi mõju modafiniili farmakokineetikale ei ole uuritud.
Neerukahjustus:
Ühekordse annusega 200 mg modafiniili uuringus ei põhjustanud raske krooniline neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens ≤ 20 ml / min) mõjutab märkimisväärselt modafiniili farmakokineetikat, kuid kokkupuude modafiniilhappega (inaktiivne metaboliit) suurenes 9-kordne (vt ETTEVAATUSABINÕUD).
Maksakahjustus:
Maksatsirroosiga patsientidel (6 meest ja 3 naist) uuriti farmakokineetikat ja ainevahetust. Kolmel patsiendil oli staadiumi B või B + tsirroos (lapse kriteeriumi järgi) ja 6 patsiendil staadiumi C või C + tsirroos. Kliiniliselt 8 patsienti 9-st olid icteric ja kõigil neil oli astsiit. Nendel patsientidel vähenes modafiniili suukaudne kliirens umbes 60% ja tasakaalukontsentratsioon kahekordistus võrreldes normaalsete patsientidega. Provigili annust tuleb raske maksapuudulikkusega patsientidel vähendada (vt lõik 4.5) ETTEVAATUSABINÕUD ja Annustamine ja manustamine).
ülaosa
Kliinilised suusarajad
Provigili efektiivsus liigse unisuse vähendamisel on kindlaks tehtud järgneva une ajal häired: narkolepsia, obstruktiivne uneapnoe / hüpopnea sündroom (OSAHS) ja vahetustega töö unehäired (SWSD).
Narkolepsia
Provigili tõhusus narkolepsiaga seotud liigse unisuse (ES) vähendamisel tehti kindlaks kahel USA 9-nädalasel nädalal, multitsentrilised, platseebokontrollitud, kahes annuses (200 mg päevas ja 400 mg päevas) paralleelrühma topeltpimedas uuringus ambulatoorsed patsiendid, kes vastasid RHK-9 ja Ameerika unehäirete ühingu narkolepsia kriteeriumid (mis on kooskõlas ka Ameerika psühhiaatrite ühinguga DSM-IV kriteeriumid). Nende kriteeriumide hulka kuulub kas 1) korduvad päevased uinakud või unerežiimid, mis esinevad peaaegu iga päev vähemalt kolm kuud, pluss posturaalse lihastoonuse järsk kahepoolne kaotus koos intensiivsete emotsioonidega (katapleksia) või 2) liigse unisuse kaebus või järsk lihasnõrkus koos sellega kaasnevate tunnustega: une halvatus, hüpnagoogilised hallutsinatsioonid, automaatne käitumine, häiritud suur uni episood; ja polüsomnograafia, mis näitab ühte järgmistest: une latentsus vähem kui 10 minutit või kiire silma liikumise (REM) une latentsus vähem kui 20 minutit. Lisaks pidi nendesse uuringutesse astumiseks olema kõigil patsientidel objektiivselt dokumenteeritud ülemäärane unisus päevasel ajal, mitu une Latentsustesti (MSLT) kahe või enama uneajalise REM-i perioodiga ning muude kliiniliselt oluliste aktiivsete meditsiiniliste või psühhiaatriliste patsientide puudumist häire. MSLT - objektiivne päevase polüsomnograafilise hinnanguga patsiendi võimele magama jääda keskkond, mõõdab uinumise latentsusaega (minutites) keskmiselt 4 katseseansi jooksul 2-tunnise intervalliga pärast öist polüsomnograafia. Iga katseseansi ajal öeldi katsealusele vaikselt valetada ja proovida magada. Iga katseseanss katkestati 20 minuti pärast, kui und ei toimunud, või 15 minutit pärast une algust.
Mõlemas uuringus olid efektiivsuse esmased mõõtmed 1) une latentsus, mida hinnati ärkveloleku säilitamise testiga (MWT) ja 2) patsiendi üldise haigusseisundi muutus, mida mõõdetakse kliinilise muutuse kliinilises avalduses (CGI-C). Eduka katse jaoks pidid mõlemad meetmed märkimisväärset paranemist näitama.
MWT mõõdab uinumise latentsusaega (minutites), keskmiselt 4 katseseanssi 2-tunnise intervalliga pärast öist polüsomnograafiat. Iga katseseansi ajal paluti katsealusel ärkvel püsida ilma erakorralisi abinõusid kasutamata. Iga katseseanss katkestati pärast 20 minutit, kui und ei toimunud, või 10 minutit pärast une algust. CGI-C on 7-punktiline skaala, mille keskpunkt on Change (muutused) ja mis ulatub väga palju halvemast kuni väga palju paremaks. Patsiente hindasid hindajad, kellel puudus juurdepääs patsientide muudele andmetele peale nende algse raskusastme. Hindajatele ei antud konkreetseid juhiseid kriteeriumide kohta, mida nad patsientide hindamisel kohaldama peaksid.
Muud mõjuhinnangud hõlmasid mitmekordse une latentsuse testi (MSLT), Epworthi unisuse skaalat (ESS; küsimuste seeria, mille eesmärk on hinnata unisuse astet igapäevastes olukordades) Steer Clear Performance Test (SCPT; arvutipõhine hinnang patsiendi võimele vältida takistuste sattumist simuleeritud sõiduolukorras), standardne öine polüsomnograafia ja patsiendi igapäevase une logi. Patsiente hinnati ka elukvaliteedi järgi narkolepsias (QOLIN), mis sisaldab kinnitatud SF-36 terviseküsimustikku.
Mõlemad uuringud näitasid, et nii 200 mg kui ka 400 mg annuste korral on päeval ilmnenud liigse unisuse objektiivsed ja subjektiivsed näitajad paranenud võrreldes platseeboga. Mõlemal Provigili annusel ravitud patsientidel ilmnes statistiliselt oluliselt paranenud võime ärkvel püsida MWT-l (kõik p väärtused <0,001) 3., 6., 9. nädal ja viimane visiit võrreldes platseeboga ja statistiliselt oluliselt suurem globaalne paranemine, vastavalt CGI-C skaalale (kõik p väärtused <0.05).
Kahe kontrollitud uuringu keskmised une latentsusajad (minutites) MWT-l algtasemel on näidatud tabelis 1 koos keskmise muutusega algtasemest MWT-l viimase visiidi ajal.
Allolevas tabelis 2 on toodud nende patsientide protsent, kellel on kahes kliinilises uuringus CGI-C tase mingil määral paranenud.
Sarnaseid statistiliselt olulisi raviga seotud parandusi täheldati ka muude kahjustuste määramisel narkolepsia, sealhulgas patsiendi hinnanguline ESS-i päevane unisuse tase (p <0,001 iga annuse kohta, võrreldes platseebo).
Provigili kasutamine ei mõjutanud polüsomnograafia abil mõõdetud öist und.
Obstruktiivne uneapnoe / hüpopnea sündroom (OSAHS)
Provigili tõhusus OSAHS-iga seotud liigse unisuse vähendamisel tehti kindlaks kahes kliinilises uuringus. Mõlemas uuringus osalesid patsiendid, kes vastasid unehäirete rahvusvahelisele klassifikatsioonile (ICSD) OSAHS-i kriteeriumid (mis on samuti kooskõlas Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsiooni DSM-IV-ga) kriteeriumid). Need kriteeriumid hõlmavad kas: 1) liigset unisust või unetust ja sageli esinevaid häireid hingamine une ajal ja sellega seotud omadused, nagu valju norskamine, hommikused peavalud ja suukuivus ärkamine; või 2) liigne unisus või unetus ja polüsomnograafia, millel on üks järgmistest: rohkem kui viis obstruktiivset apneat, iga kestus üle 10 sekundi tunnis uneaeg ja üks või enam järgmistest: apneasidega seotud sagedased une ärritused, bradütahükardia ja arteriaalne hapniku desaturatsioon koos apneas. Lisaks pidi nendesse uuringutesse astumiseks olema kõigil patsientidel liigne unisus, nagu näitas Epworthi unisuse skaalal skaalal 10 - vaatamata pideva positiivse hingamisteede rõhuga ravimisele (CPAP). Lisaks CPAP kasutamise dokumenteerimisele oli vaja tõendeid selle kohta, et CPAP oli efektiivne apnoe / hüpopnoe episoodide vähendamisel.
Esimeses uuringus, 12-nädalases mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 327 patsienti randomiseeritult saama Provigili 200 mg päevas, Provigili 400 mg päevas või sobivat platseebot. Enamik patsiente (80%) oli CPAP-iga täielikult vastavuses - CPAP-i kasutamine oli> 4 tundi öösel> 70% öödel. Ülejäänud olid osaliselt CPAP-iga ühilduvad, määratuna kui CPAP-i kasutamine 30% öödest. CPAP-i kasutamist jätkati kogu uuringu vältel. Efektiivsuse põhinäitajad olid 1) une latentsus, mida hinnati ärkveloleku säilimise testiga (MWT) ja 2) patsiendi üldise haigusseisundi muutus, mida mõõdetakse kliinilise globaalse muutuse muljega (CGI-C) 12. nädalal või viimasel nädalal külastada. (Vt Kliinilised suusarajad, Ülaltoodud jaotis Narkolepsia nende testide kirjeldamiseks.)
Provigiliga ravitud patsientidel ilmnes statistiliselt oluline paranemisvõime püsivad ärkvel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, mõõdetuna tulemusnäitaja MWT abil (p <0,001) [Tabel 1]. Provigiliga ravitud patsientidel ilmnes ka statistiliselt oluline kliinilise seisundi paranemine CGI-C skaala järgi (p <0,001) [tabel 2]. Provigili kaks annust toimisid sarnaselt.
Teises uuringus, 4-nädalases mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 157 patsienti kas Provigili 400 mg päevas või platseeboga. Kõigi patsientide jaoks oli vaja dokumenteerida CPAP regulaarne kasutamine (vähemalt 4 tundi öösel 70% öödest). Esmane tulemusnäitaja oli muutus ESSi lähteseisundist 4. nädalal või viimasel visiidil. Provigili ja platseeborühmade ESS-i lähteseisukohad olid vastavalt 14,2 ja 14,4. 4. nädalal vähenes ESS Provigili rühmas 4,6 ja platseeborühmas 2,0 võrra, erinevus oli statistiliselt oluline (p <0,0001).
Provigili kasutamine ei mõjutanud polüsomnograafia abil mõõdetud öist und.
Töövahetuse unehäire (SWSD)
Provigili efektiivsust SWSD-ga seotud liigse unisuse suhtes demonstreeriti 12-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus. Kokku randomiseeriti 209 kroonilise SWSD-ga patsienti saama Provigili 200 mg päevas või platseebot. Kõik patsiendid vastasid kroonilise SWSD (unehäired) rahvusvahelise unehäirete klassifikatsiooni (ICSD-10) kriteeriumidele kooskõlas Ameerika psühhiaatrite assotsiatsiooni DSM-IV ööpäevase rütmi unehäirete kriteeriumidega: vahetustega töö Tüüp). Nende kriteeriumide hulka kuulub 1) kas: a) esmane kaebus liigse unisuse või unetuse kohta, mis on ajaliselt seotud sellise tööperioodiga (tavaliselt öötöö), mis toimub harjumuspärase une faasis või b) polüsomnograafia ja MSLT näitab normaalse une-ärkveloleku kadumist (st häiritud kronobioloogiline rütmilisus); ja 2) ükski teine meditsiiniline või vaimne häire ei kajasta sümptomeid ja 3) sümptomid ei vasta kriteeriumidele mis tahes muu unehäireid või liigset unisust põhjustavate unehäirete korral (nt ajavööndi muutus [jet lag] sündroom).
Tuleb märkida, et mitte kõik unisuse kaebusega patsiendid, kes tegelevad ka vahetustega, ei vasta SWSD diagnoosimise kriteeriumidele. Kliinilises uuringus osalesid ainult patsiendid, kellel oli sümptomaatiline vähemalt 3 kuud.
Kaasatud patsiendid pidid samuti töötama vähemalt 5 öövahetust kuus, neil peab olema liigne unisus nende öövahetuste aeg (MSLT skoor <6 minutit) ja päevasel polüsomnogrammil on dokumenteeritud unetus (PSG).
Efektiivsuse põhinäitajad olid 1) une latentsus, mida hinnati 12. nädalal simuleeritud öises vahetuses tehtud mitme une latentsuse testiga (MSLT). või viimane külastus ja 2) patsiendi üldise haigusseisundi muutus, mida mõõdetakse kliinilise globaalse muutuse muljega (CGI-C) 12. nädalal või lõplikul külastada. Provigiliga ravitud patsientidel ilmnes öise MSLT-ga mõõdetud statistiliselt oluline uneaja pikenemine platseeboga ravitud patsientidega võrreldes [tabel 1] (p <0,05). Samuti täheldati CGI-C paranemist statistiliselt olulisena (p <0,001). (Vt Kliinilised suusarajad, Ülaltoodud jaotis Narkolepsia nende testide kirjeldamiseks.)
Provigili kasutamine ei mõjutanud polüsomnograafiaga mõõdetud päevaset und.
HTML lõikelauale
| Häire | Mõõda | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Platseebo | |||
| * Kõigi uuringute puhul oluliselt erinev platseebost (p <0,01 kõigis uuringutes, välja arvatud SWSD, mis oli p <0,05) | |||||||
| Baasjoon | Muuta lähtejoonest |
Baasjoon | Muuta lähtejoonest |
Baasjoon | Muutke alates Baasjoon |
||
| Narkolepsia I | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narkolepsia II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Häire | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Platseebo |
| * Kõigi uuringute puhul oluliselt erinev platseebost (p <0,01) | |||
| Narkolepsia I | 64% | 72% | 37% |
| Narkolepsia II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
ülaosa
Näidustused ja kasutamine
Provigil on näidustatud narkolepsiaga seotud obstruktiivse uneapnoe / hüpopnea sündroomi ja vahetustega töö unehäiretega täiskasvanud patsientide ärkveloleku parandamiseks.
OSAHS-is on Provigil näidustatud kaasneva obstruktsiooni standardse ravi korral. Kui patsiendi jaoks on raviks pidev positiivne hingamisteede rõhk (CPAP), tuleb enne Provigili alustamist teha maksimaalne pingutus CPAP-iga ravimiseks piisava aja jooksul. Kui Provigili kasutatakse koos CPAP-iga, on CPAP-i järgimise julgustamine ja perioodiline hindamine vajalik.
Kõigil juhtudel on äärmiselt oluline hoolikas tähelepanu kaasnevate unehäirete diagnoosimisele ja ravile. Ravimi väljakirjutajad peaksid teadma, et mõnel patsiendil võib olla rohkem kui üks unehäire, mis võib põhjustada nende liigset unisust.
Modafiniili efektiivsus pikaajalisel kasutamisel (Narcolepsy kliinilistes uuringutes üle 9 nädala ja 12 nädala jooksul OSAHS ja SWSD kliinilistes uuringutes), ei ole platseebokontrolliga süstemaatiliselt hinnatud kohtuprotsessid. Arst, kes otsustab välja kirjutada Provigili pikema aja jooksul narkolepsia, OSAHS või SWSD-ga patsientidel, peab perioodiliselt hindama konkreetse patsiendi pikaajalist kasulikkust.
ülaosa
Vastunäidustused
Provigil on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus modafiniili, armodafiniili või selle inaktiivsete koostisosade suhtes.
ülaosa
Hoiatused
Tõsine lööve, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom
Seoses modafiniili kasutamisega on täiskasvanutel ja lastel täheldatud tõsist löövet, mis nõuab hospitaliseerimist ja ravi katkestamist.
Modafiniili ei ole lubatud kasutada lastel ühegi näidustuse jaoks.
Modafiniili kliinilistes uuringutes oli katkestamise põhjustatud lööbe esinemissagedus lastel (vanus <17 aastat) umbes 0,8% (13 juhtu 1 585 kohta); nende löövete hulka kuulus üks võimalik Stevens-Johnsoni sündroomi (SJS) juhtum ja 1 ilmse mitme organi ülitundlikkusreaktsiooni juhtum. Mitmeid juhtumeid seostati palaviku ja muude kõrvalekalletega (nt oksendamine, leukopeenia). Keskmine aeg lööbe tekkimiseni, mille tulemusel ravi katkestati, oli 13 päeva. Platseebot saanud 380 pediaatrilise patsiendi seas selliseid juhtumeid ei täheldatud. Modafiniili kliinilistes uuringutes (0 juhtu 4 264 kohta) ei ole tõsistest nahalöövetest teatatud.
Harva esinevad tõsised või eluohtlikud lööbed, sealhulgas SJS, toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimlööve koos Ülemaailmse turustamisjärgse perioodi jooksul on täiskasvanutel ja lastel täheldatud eosinofiiliat ja süsteemseid sümptomeid (DRESS) kogemus. Modafiniili kasutamisega seotud TEN-i ja SJS-i teadete esinemissagedus, mida üldiselt peetakse alaaruandluse tõttu alahindavaks, ületab taustal esineva esinemissageduse. Hinnanguliselt on nende tõsiste nahareaktsioonide esinemissagedus elanikkonnas vahemikus 1 kuni 2 juhtu miljoni inimese kohta.
Puuduvad teadaolevad tegurid, mis ennustaksid modafiniiliga seotud lööbe tekkimise riski või raskust. Peaaegu kõik modafiniiliga seotud tõsise lööbe juhtumid tekkisid 1–5 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Pärast pikaajalist ravi (nt 3 kuud) on teatatud üksikutest juhtudest. Järelikult ei saa ravi kestusele tugineda kui vahendit lööbe ilmnemisest tuleneva võimaliku riski ennustamiseks.
Kuigi healoomulisi lööbeid esineb ka modafiniiliga, ei ole võimalik usaldusväärselt ennustada, millised lööbed osutuvad tõsiseks. Seetõttu tuleks modafiniili kasutamine tavaliselt lööbe esimeste nähtude korral katkestada, välja arvatud juhul, kui lööve ei ole selgelt seotud ravimiga. Ravi katkestamine ei pruugi takistada lööbe muutumist eluohtlikuks või püsivalt töövõimetuks või moonutavaks.
Angioödeem ja anafülaktoidsed reaktsioonid
Üks tõsine angioödeemi ja üks ülitundlikkuse juhtum (koos lööbe, düsfaagia ja bronhospasmiga) olid täheldatud 1595 armodafiniiliga ravitud patsiendi seas, kes on modafiniili R-enantiomeer (mis on ratseemiline segu). Modafiniili kliinilistes uuringutes selliseid juhtumeid ei täheldatud. Siiski on teatatud angioödeemist modafiniili turustamisjärgses kogemuses. Patsientidel tuleb soovitada ravi katkestada ja kõik nähud tuleb arstile viivitamatult teatada või sümptomid, mis viitavad angioödeemile või anafülaksiale (nt näo, silmade, huulte, keele või keele turse) kõri; neelamis- või hingamisraskused; kähedus).
Mitme organi ülitundlikkusreaktsioonid
Mitme organi ülitundlikkusreaktsioonidel, kaasa arvatud vähemalt üks surmajuhtum turustamise järgselt, on esinenud esines tihedas ajalises ühenduses (mediaanne aeg tuvastamiseni 13 päeva: vahemik 4-33) kuni nakatumise alguseni modafiniil.
Kuigi teateid on olnud piiratud arv, võivad mitme organi ülitundlikkusreaktsioonid põhjustada hospitaliseerimise või olla eluohtlikud. Puuduvad teadaolevad tegurid, mis ennustaksid modafiniiliga seotud mitme organi ülitundlikkusreaktsioonide tekkeriski või tõsidust. Selle häire nähud ja sümptomid olid mitmekesised; kuid patsientidel on tavaliselt, ehkki mitte ainult, palavik ja lööve, mis on seotud muude elundisüsteemidega. Muud kaasnevad ilmingud olid müokardiit, hepatiit, maksafunktsiooni testide kõrvalekalded, hematoloogilised kõrvalekalded (nt eosinofiilia, leukopeenia, trombotsütopeenia), kihelus ja asteenia. Kuna mitme organi ülitundlikkus on selle väljenduses varieeruv, võivad ilmneda muud elundisüsteemi sümptomid ja nähud, mida siin ei ole nimetatud.
Mitme organi ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb Provigili kasutamine lõpetada. Kuigi puuduvad juhtumite andmed, mis viitaksid risttundlikkusele teiste seda sündroomi tekitavate ravimitega, mitme organi ülitundlikkusega seotud ravimite kasutamise kogemus näitab, et see on a võimalus.
Püsiv unisus
Provigili võtvaid ebanormaalse unisusega patsiente tuleb hoiatada, et nende ärkveloleku tase ei pruugi normaliseeruda. Liigse unisusega patsientide, sealhulgas ka Provigili võtvate patsientide seisundit tuleks sageli uuesti hinnata unisuse aste ja soovitatakse vajadusel vältida autojuhtimist või muud potentsiaalselt ohtlikku tegevust. Ravimi väljakirjutajad peaksid teadma ka seda, et patsiendid ei pruugi unisust või uimasust ära tunda enne, kui nad on konkreetsete tegevuste ajal otseselt uimasuse või unisuse küsitletud.
Psühhiaatrilised sümptomid
Modafiniiliga ravitud patsientidel on esinenud psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid. Turustamisjärgsete modafiniili kasutamisega seotud kõrvalnähtude hulka kuuluvad maania, luulud, hallutsinatsioonid, enesetapumõtted ja agressioon, mille tagajärjeks on haiglaravi. Paljudel, kuid mitte kõigil patsientidel oli eelnev psühhiaatriline anamnees. Ühel tervel meessoost vabatahtlikul tekkisid viited ideedele, paranoilistele pettekujutlustele ja kuulmishallutsinatsioonidele seoses mitmepäevase 600 mg modafiniili annuse ja unepuudusega. 36 tundi pärast uimastitarbimise lõpetamist ei olnud psühhoosist mingeid tõendeid.
Täiskasvanud modafiniili kontrollitud uuringute andmebaasis olid psühhiaatrilised sümptomid, mille tagajärjel ravi katkestati (sagedusega> 0,3%) ja mida patsientidel sagedamini esines võrreldes platseeboga ravitud patsientide hulgas olid ärevus (1%), närvilisus (1%), unetus (<1%), segasus (<1%), agitatsioon (<1%) ja depressioon (<1%).. Provigili kasutamisel patsientidega, kellel on anamneesis psühhoos, depressioon või maania, tuleb olla ettevaatlik. Provigiliga ravitavatel patsientidel tuleb arvestada psühhiaatriliste sümptomite võimaliku ilmnemise või ägenemisega. Kui seoses Provigili manustamisega tekivad psühhiaatrilised sümptomid, kaaluge Provigili ärajätmist.
ülaosa
Ettevaatusabinõud
Unehäirete diagnoosimine
Provigili tuleks kasutada ainult patsientidel, kellel on täielikult hinnatud nende liigset unisust ja kellel a kas narkolepsia, OSAHS ja / või SWSD on diagnoositud vastavalt ICSD või DSM diagnostilistele kriteeriumidele (vt Kliinilised suusarajad). Selline hindamine koosneb tavaliselt täielikust anamneesist ja füüsilisest läbivaatusest ning sellele võib lisada katseid laboris. Mõnel patsiendil võib olla rohkem kui üks unehäire, mis võib põhjustada nende liigset unisust (nt samal patsiendil langevad kokku OSAHS ja SWSD).
Üldine
Kuigi pole tõestatud, et modafiniil tekitaks funktsionaalset kahjustust, võib iga kesknärvisüsteemi mõjutav ravim muuta otsustusvõimet, mõtlemist või motoorseid oskusi. Patsiente tuleb hoiatada auto või muu ohtliku masina kasutamisel kuni selleni välja on üsna kindel, et ravi Provigiliga ei kahjusta nende võimet sellega tegeleda tegevused.
CPAP kasutamine OSAHS-iga patsientidel
OSAHS-is on Provigil näidustatud kaasneva obstruktsiooni standardse ravi korral. Kui patsiendi jaoks on raviks pidev positiivne hingamisteede rõhk (CPAP), tuleb enne Provigili alustamist teha maksimaalne pingutus CPAP-iga ravimiseks piisava aja jooksul. Kui Provigili kasutatakse koos CPAP-iga, on CPAP-i järgimise julgustamine ja perioodiline hindamine vajalik.
Kardiovaskulaarsüsteem
Modafiniili ei ole uuritud patsientidel, kellel on hiljuti esinenud müokardiinfarkti või ebastabiilset stenokardiat, ja sellistesse patsientidesse tuleb suhtuda ettevaatusega.
Provigili kliinilistes uuringutes ilmnesid nähud ja sümptomid, sealhulgas valu rinnus, südamepekslemine, hingeldus ja mööduv isheemia Kolmel isikul täheldati T-laine muutusi EKG-s seoses mitraalklapi prolapsi või vasaku vatsakesega hüpertroofia. Provigili tablette ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis vasaku vatsakese hüpertroofia või mitraalklapi prolapsiga patsiendid, kellel on varem KNS-i kasutamisel esinenud mitraalklapi prolapsi sündroomi stimulandid. Selliste nähtude hulka võivad kuuluda, kuid mitte ainult, isheemilised EKG muutused, valu rinnus või arütmia. Kui mõni neist sümptomitest ilmneb uuesti, kaaluge südame hindamist.
Vererõhu jälgimine lühiajalistes (<3 kuud) kontrollitud uuringutes ei näidanud kliiniliselt olulist mõju keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu muutused Provigili saavatel patsientidel, võrreldes platseebo. Nendes uuringutes antihüpertensiivsete ravimite kasutamise tagasiulatuv analüüs näitas, et suurem osa Provigili kasutanud patsiendid vajasid antihüpertensiivsete ravimite uut või suuremat kasutamist (2,4%), võrreldes platseebot saanud patsientidega (0,7%). Erinevus oli pisut suurem, kui kaasati ainult OSAHSi uuringud - 3,4% patsientidest Provigil ja 1,1% platseebot saanud patsientidest, kes vajavad antihüpertensiivsete ravimite kasutamisel selliseid muudatusi ravimid. Provigil-ravi saavatel patsientidel võib olla vajalik vererõhu tugevdatud jälgimine.
Steroidseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad patsiendid
Steroidsete rasestumisvastaste ravimite efektiivsus võib väheneda, kui neid kasutatakse koos Provigili tablettidega ja ühe kuu jooksul pärast ravi katkestamist (vt Ettevaatusabinõud, Ravimite koostoimed). Provigili tablettidega ravitavatele patsientidele ja ühe kuu jooksul pärast Provigili kasutamise lõpetamist soovitatakse kasutada alternatiivseid või samaaegseid rasestumisvastaseid meetodeid.
Tsüklosporiini kasutavad patsiendid
Provigiliga kasutamisel võib tsüklosporiini sisaldus veres langeda (vt lõik 4.5) Ettevaatusabinõud, Ravimite koostoimed). Nende ravimite samaaegsel kasutamisel tuleks kaaluda tsirkuleeriva tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist ja tsüklosporiini annuse sobivat kohandamist.
Raske maksakahjustusega patsiendid
Raske maksakahjustusega, maksatsirroosiga või ilma (vt Kliiniline farmakoloogia) Tuleb Provigili manustada vähendatud annusena (vt lõik 4.2) Annustamine ja manustamine).
Raske neerukahjustusega patsiendid
Annustamise ohutuse ja efektiivsuse määramiseks raske neerukahjustusega patsientidele ei ole piisavalt teavet. (Neerukahjustuse farmakokineetika kohta vt Kliiniline farmakoloogia.)
Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel võib modafiniili ja selle metaboliitide eritumine vananemise tagajärjel väheneda. Seetõttu tuleks selles populatsioonis kaaluda väiksemate annuste kasutamist. (Vt Kliiniline farmakoloogia ja Annustamine ja manustamine).
Teave patsientidele
Arstidel soovitatakse arutada järgmisi küsimusi patsientidega, kellele nad määravad Provigili.
Provigil on näidustatud patsientidele, kellel on ebanormaalne unisus. On tõestatud, et Provigil parandab, kuid ei kõrvalda seda ebanormaalset kalduvust magama jääda. Seetõttu ei tohiks patsiendid oma varasemat käitumist potentsiaalselt ohtlike tegevuste (nt autojuhtimine, masinatega töötamine) või muu osas muuta tegevused, mis nõuavad sobivat ärkveloleku taset, kuni ja kui pole osutunud, et ravi Provigiliga tekitab ärkveloleku taset, mis võimaldab seda tegevused. Patsiente tuleb hoiatada, et Provigil ei asenda und.
Patsiente tuleb teavitada sellest, et võib osutuda kriitiliseks jätkata oma varem ette nähtud ravi (nt CPAP-i saavad OSAHS-iga patsiendid peaksid seda jätkama).
Patsiente tuleb teavitada patsiendi infolehe olemasolust ja neid tuleks juhendada enne Provigili kasutamist infolehte lugema.
Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil tekivad valu rinnus, lööve, depressioon, ärevus või psühhoosi või maania tunnused.
Rasedus
Patsientidel tuleb soovitada oma arstil teatada, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda ravi ajal. Steroidsete rasestumisvastaste vahendite (sealhulgas depoo- või siirdatavad) kasutamisel tuleb patsiente hoiatada seoses võimaliku suurenenud raseduse riskiga rasestumisvastaseid vahendeid) koos Provigiliga ja ühe kuu jooksul pärast ravi katkestamist (vt kantserogenees, mutagenees, viljakuse langus ja Rasedus).
Põetamine
Patsientidel tuleb soovitada teavitada oma arsti, kui nad imetavad last.
Samaaegsed ravimid
Patsientidel tuleb soovitada informeerida oma arsti, kui nad võtavad või plaanivad seda võtta Provigili ja. võimalike koostoimete tõttu retsepti- või käsimüügiravimid muud ravimid.
Alkohol
Patsiente tuleb hoiatada, et Provigili kasutamist koos alkoholiga ei ole uuritud. Patsientidele tuleb öelda, et Provigili võtmise ajal on mõistlik hoiduda alkoholist.
Allergilised reaktsioonid
Patsientidel tuleb soovitada lõpetada Provigili võtmine ja teavitada oma arsti, kui neil tekib lööve, nõgestõbi, haavandid suuõõnes, villid, naha koorimine, neelamis- või hingamisraskused või sellega seotud allergik nähtus.
Ravimite koostoimed
Kesknärvisüsteemi aktiivsed ravimid
Metüülfenidaat
Tervete vabatahtlike üheannuselises uuringus manustati samaaegselt modafiniili (200 mg) koos metüülfenidaat (40 mg) ei põhjustanud kummagi farmakokineetikas olulisi muutusi ravim. Metüülfenidaadiga koosmanustamisel võib Provigili imendumine siiski viibida umbes tunni võrra.
Tervete vabatahtlikega läbiviidud püsiannuse korduvas annuses läbiviidud uuringus manustati modafiniili 7 korda üks kord päevas annuses 200 mg päevas ja seejärel 21 päeva jooksul 400 mg päevas. Metüülfenidaadi (20 mg / päevas) manustamine modafiniilravi päevadel 22–28 8 tundi pärast manustamist -. - modafiniili ööpäevane annus ei põhjustanud mingeid olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas modafiniil.
Dekstroamfetamiin
Tervete vabatahtlike üheannuselises uuringus manustati samaaegselt modafiniili (200 mg) koos dekstroamfetamiin (10 mg) ei põhjustanud kummagi farmakokineetikas olulisi muutusi ravim. Dextroamfetamiiniga koosmanustamisel võib Provigili imendumine siiski viibida umbes tunni võrra.
Tervete vabatahtlikega läbiviidud püsiannuse korduvas annuses läbiviidud uuringus manustati modafiniili 7 korda üks kord päevas annuses 200 mg päevas ja seejärel 21 päeva jooksul 400 mg päevas. Dekstroamfetamiini (20 mg / päevas) manustamine modafiniilravi päevadel 22–28 7 tundi pärast ravi -. - modafiniili ööpäevane annus ei põhjustanud mingeid olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas modafiniil.
Klomipramiin
Klomipramiini ühekordse annuse (50 mg) koosmanustamine esimesel kolmel ravipäeval Modafiniil (200 mg / päevas) tervetel vabatahtlikel ei näidanud mõju kummagi ravimi farmakokineetikale. Siiski on narkolepsiahaigetel modafiniilravi ajal teatatud ühest klomipramiini ja selle aktiivse metaboliidi desmetüülklomipramiini taseme tõusu juhtumist.
Triasolaam
Provigili ja etinüülöstradiooli (EE2) vahelise interaktsiooni uuringus samadel päevadel kui EE2 farmakokineetika plasmaproovide võtmiseks manustati ka ühekordne annus triasolaami (0,125 mg). Triasolaami keskmine Cmax ja AUC0-β vähenesid vastavalt 42% ja 59% ning selle eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes umbes tund pärast modafiniiliga töötlemist.
Monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid
Koostoimete uuringuid monoaminooksüdaasi inhibiitoritega ei ole läbi viidud. Seetõttu tuleb MAO inhibiitorite ja modafiniili samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik.
Muud ravimid
Varfariin
Ratseemilise varfariini ühekordse annuse (5 mg) kasutamisel tervetel isikutel R- ja S-varfariini farmakokineetilistes profiilides olulisi muutusi ei toimunud. pärast modafiniili kroonilist manustamist (200 mg päevas 7 päeva jooksul, seejärel 400 mg päevas 27 päeva jooksul), võrreldes katsealuste profiilidega platseebo. Siiski, kui Provigili manustatakse koos varfariiniga, on soovitatav sagedamini jälgida protrombiini aega / INR-i (vt Kliiniline farmakoloogia, Farmakokineetika, ravimite ja ravimite koostoimed).
Etinüülöstradiool
Modafiniili manustamine naissoost vabatahtlikele üks kord päevas annuses 200 mg päevas 7 päeva jooksul, seejärel 400 mg mg päevas 21 päeva jooksul vähendas etinüülöstradiooli Cmax keskmiselt 11% ja AUC0-24 18% (EE2; 0,035 mg; manustatakse suu kaudu koos norgestimaadiga). Etinüülöstradiooli eliminatsiooni kiiruses nähtavat muutust ei toimunud.
Tsüklosporiin
Teatatud on ühest modafiniili ja CYP3A4 substraadi tsüklosporiini koostoime juhtumist 41-aastasel naisel, kellele oli tehtud elundi siirdamine. Pärast ühe kuu pikkust 200 mg / päevas modafiniili manustamist vähenes tsüklosporiini sisaldus veres 50%. Arvatakse, et koostoime on tingitud tsüklosporiini suurenenud metabolismist, kuna ükski teine tegur, mis eeldatavasti mõjutab ravimi dispositsiooni, ei olnud muutunud. Võib osutuda vajalikuks tsüklosporiini annuse kohandamine.
Võimalik koostoime ravimitega, mis pärsivad, indutseerivad või metaboliseeruvad tsütokroom P-450 isoensüümide ja muude maksaensüümide poolt
In vitro uuringutes, milles kasutati inimese primaarsete hepatotsüütide kultuure, näidati, et modafiniil indutseerib kontsentratsioonist sõltuvalt veidi CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Ehkki in vitro katsetel põhinevad induktsioonitulemused ei pruugi tingimata ennustada vastust in vivo, ole ettevaatlik tuleb kasutada, kui Provigili manustatakse koos ravimitega, mille toime sõltub nendest kolmest ensüümist kliirens. Täpsemalt, nende ravimite sisaldus veres võib olla madalam (vt Muud ravimid, Cyclosporineabove).
Inimese hepatotsüütide kokkupuude modafiniiliga in vitro põhjustas CYP2C9 aktiivsuse ilmse pärssimise kontsentratsioonist sõltuvalt mis viitab sellele, et modafiniili ja selle ensüümi substraatide (nt S-varfariini ja fenütoiin). Hilisemas kliinilises uuringus tervete vabatahtlikega ei näidanud krooniline modafiniilravi platseeboga võrreldes märkimisväärset mõju varfariini üheannuselisele farmakokineetikale (vt. Ettevaatusabinõud, Ravimite koostoimed, varfariin).
In vitro uuringud, kus kasutati inimese maksa mikrosoome, näitasid, et modafiniil inhibeerib pöörduvalt CYP2C19 modafiniili farmakoloogiliselt olulistes kontsentratsioonides. CYP2C19 pärsib ka sarnase tugevusega pöörduv metaboliit modafiniilsulfoon. Kuigi modafiniilsulfooni maksimaalsed plasmakontsentratsioonid on palju madalamad kui vanematel modafiniili, võib mõlema ühendi kombineeritud toime põhjustada P-i püsivat osalist pärssimist ensüüm. Ravimid, mis elimineeritakse suures osas CYP2C19 metabolismi kaudu, näiteks diasepaam, propranolool, fenütoiin (ka CYP2C9 kaudu) või Provigiliga samaaegsel kasutamisel võib S-mefenütoiin eliminatsiooni pikendada ja see võib nõuda annuse vähendamist ja jälgimist mürgisuse jaoks.
Tritsüklilised antidepressandid
CYP2C19 pakub ka kõrvaltee teatavate tritsükliliste antidepressantide (nt klomipramiin ja desipramiin) metabolismiks, mida metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Tritsükliliste ravimitega patsientidel, kellel puudub CYP2D6 (s.o neil, kes on debrisokviini halvad metaboliseerijad; 7-10% Kaukaasia elanikkonnast; sarnased või madalamad teistes populatsioonides), võib CYP2C19 metaboliseeruda oluliselt. Provigil võib põhjustada tritsükliliste rühmade taseme tõusu selles patsientide alarühmas. Arstid peaksid teadma, et nendel patsientidel võib olla vajalik tritsükliliste ravimite annuse vähendamine.
Lisaks, kuna CYP3A4 osaleb modafiniili metaboolses elimineerimisel, on CYP3A4 tugevate indutseerijate samaaegne manustamine (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, rifampiin) või CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool) võivad muuta modafiniil.
Kantserogenees, mutagenees, viljakuse langus
Kantserogenees
Viidi läbi kantserogeensuse uuringud, milles modafiniili manustati dieedis hiirtele 78 nädala jooksul ja rottidele 104 nädala jooksul annustes 6, 30 ja 60 mg / kg päevas. Suurim uuritud annus on 1,5 (hiir) või 3 (rott) korda suurem kui täiskasvanud inimese soovitatav modafiniili ööpäevane annus (200 mg) mg / m2 kohta. Nendes uuringutes ei olnud tõendeid modafiniili manustamisega seotud kasvajageneesi kohta. Kuna hiirte uuringus kasutati ebapiisavat suurt annust, mis ei olnud maksimaalse talutava annuse suhtes representatiivne, viidi Tg-s läbi järgmine kantserogeensuse uuring. Vahelduvvoolu transgeenne hiir. Tg-s hinnatud annused AC testid olid 125, 250 ja 500 mg / kg päevas, manustatuna naha kaudu. Modafiniili manustamisega ei olnud seotud tumorigeensust; see dermaalne mudel ei pruugi siiski suu kaudu manustatava ravimi kantserogeenset potentsiaali piisavalt hinnata.
Mutagenees
Modafiniil ei näidanud mutageenset ega klastogeenset potentsiaali in vitro (s.o bakteriaalse pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomi tk test, kromosoomaberratsioon) test inimese lümfotsüütides, raku transformatsiooni test hiire BALB / 3T3 embrüo rakkudes) testid metaboolse aktiveerimise puudumisel või olemasolul või in vivo (hiire luuüdi mikrotuuma) testid. Modafiniil oli negatiivne ka roti hepatotsüütide planeerimata DNA sünteesi testis.
Viljakuse langus
Modafiniili suukaudne manustamine (annused kuni 480 mg / kg päevas) isastele ja emastele rottidele enne ja kogu selle vältel paaritumine ja emasloomadel jätkamine kuni tiinuse 7. päevani suurendas paaritumisaega kõige rohkem annus; mõju muudele viljakuse või reproduktiivsuse parameetritele ei täheldatud. Toimeta annust 240 mg / kg päevas seostati modafiniili plasmakontsentratsiooniga (AUC), mis oli umbes sama, mis inimestel soovitatava 200 mg annuse korral.
Rasedus
C-kategooria rasedus:
Rottide ja küülikutega läbi viidud uuringutes täheldati kliiniliselt olulise ekspositsiooni korral arengutoksilisust.
Modafiniili (50, 100 või 200 mg / kg päevas) manustati suukaudselt tiinetele rottidele kogu põhjustatud organogeneesi perioodil, ilma emasloomale avalduv toksilisus, resorptsioonide suurenemine ja järglaste vistseraalsete ja luustiku muutuste sagenemine annus. Embrüo / loote arenguhäirete toksilisuse suurem annus ilma toimeta seostati plasmaga - modafiniili ekspositsioon umbes 0,5 korda suurem AUC - st inimestel soovitatavast ööpäevasest annusest (RHD) 200 mg. Järgnevas uuringus annusega kuni 480 mg / kg päevas (modafiniili plasmakontsentratsioon inimese RHD-s kahekordne AUC korral) ei täheldatud embrüo ja loote arengule kahjulikku mõju.
Modafiniili manustati suukaudselt tiinetele küülikutele kogu organogeneesi perioodi jooksul annustes 45, 90 ja 180 mg / kg päevas suurendas loote struktuurimuutuste ja embrüo / loote surma esinemissagedus kõrgeimas annuses. Suurim arenguhäireid põhjustav toimeta annus seostati modafiniili plasma AUC-ga, mis oli ligikaudu võrdne inimeste AUC-ga RHD-s.
Armodafiniili suukaudne manustamine (modafiniili R-enantiomeer; 60, 200 või 600 mg / kg / päevas) tiinetele rottidele organogeneesi perioodil suurenenud loote siseelundite ja luustiku variatsioonid keskmise annuse korral või suurem ja loote kehamassi vähenemine kõige kõrgemal annus. Efektiivset annust rottide embrüo / loote arengutoksilisuse suhtes seostati plasma armodafiniiliga kokkupuude (AUC) umbes kümnendik kordne armodafiniili AUC inimestel, keda raviti modafiniiliga RHD.
Modafiniili manustamine rottidele kogu tiinuse ja imetamise ajal suukaudsetes annustes kuni 200 mg / kg päevas vähendas elujõulisus järglastel annustes üle 20 mg / kg päevas (plasma modafiniili AUC umbes 0,1-kordne AUC inimestel RHD). Ellujäänud järglastel ei täheldatud mingit mõju sünnitusjärgsele arengule ja neuro-käitumuslikele parameetritele.
Rasedatel ei ole piisavalt ja hästi kontrollitud uuringuid. Seoses armodafiniili ja modafiniiliga on teatatud kahest emakasisese kasvu aeglustumise ja ühe spontaanse abordi juhtumist. Kuigi modafiniili ja armodafiniili farmakoloogia ei ole identne sümpatomimeetiliste amiinidega, on neil selle klassiga mõned farmakoloogilised omadused. Mõnda neist ravimitest on seostatud emakasisese kasvupeetuse ja spontaansete abortidega. Kas teatatud juhtumid on seotud uimastitega, pole teada.
Modafiniili tuleks raseduse ajal kasutada ainult siis, kui potentsiaalne kasu õigustab potentsiaalset ohtu lootele.
Tööjõud ja sünnitus
Modafiniili mõju sünnitusele ja sünnitusele inimestel ei ole süstemaatiliselt uuritud.
Imetavad emad
Ei ole teada, kas modafiniil või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, tuleb Provigili tablettide manustamisel imetavale naisele olla ettevaatlik.
Kasutamine lastel
Ohutust ja efektiivsust alla 16-aastastel lastel ei ole tõestatud. Modafiniili kasutamisel lastel on seostatud tõsiseid nahalööbeid, sealhulgas mitmevormiline erüteem (EMM) ja Stevens-Johnsoni sündroom (SJS) (vt. Hoiatused, Tõsine lööve, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom).
Kontrollitud 6-nädalases uuringus raviti 165 narkolepsiat põdevat pediaatrilist patsienti (vanuses 5–17 aastat) modafiniiliga (n = 123) või platseeboga (n = 42). Unelatentsuse pikendamisel ei olnud statistiliselt olulisi erinevusi, mis eelistaksid modafiniili võrreldes platseeboga mõõdetuna MSLT abil või unisuse tajudes, mis on määratud kliinilise globaalse jäljendite ja kliiniku skaalaga (CGI-C).
Kontrollitud ja avatud kliinilistes uuringutes nägid ravi esile psühhiaatrilise ja närvisüsteemi kõrvaltoimed hõlmasid Tourette'i sündroomi, unetust, vaenulikkust, suurenenud katapleksia, suurenenud hüpnogeetilisi hallutsinatsioone ja suitsidaalset idee. Täheldati ka mööduvat leukopeeniat, mis taandus ilma meditsiinilise sekkumiseta. Kontrollitud kliinilises uuringus koges düsmenorröa 38 38-st modafiniiliga ravitud tüdrukust 3 düsmenorröad 3-l platseebot saanud tüdrukust 0-l.
Geriaatriline kasutamine
Ohutus ja efektiivsus üle 65-aastastel inimestel pole tõestatud. Kliinilistes uuringutes piiratud arvu patsientide, kes olid vanemad kui 65 aastat, kogemus näitas, et teiste vanuserühmadega sarnaste kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane.
ülaosa
Kõrvaltoimed
Modafiniili ohutust on hinnatud enam kui 3500 patsiendil, kellest enam kui 2000 on ülemäärase rasvumisega patsientidel esmaste unehäiretega seotud unisusele ja ärkvelolekule anti vähemalt üks annus modafiniil. Kliinilistes uuringutes leiti, et modafiniil on üldiselt hästi talutav ja enamus kõrvaltoimeid olid kerged kuni mõõdukad.
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (associated% 5%), mis on seotud Provigili sagedasema kasutamisega kui platseeboga ravitud patsiendid platseebo-kontrollitud esmaste unehäirete ja ärkveloleku häirete kliinilised uuringud olid peavalu, iiveldus, närvilisus, nohu, kõhulahtisus, seljavalu, ärevus, unetus, pearinglus ja düspepsia. Kõrvaltoimete profiil oli nendes uuringutes sarnane.
Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestasid Provigili saanud 934-st patsiendist 74 (8%) kõrvaltoime tõttu, võrreldes 3% -ga platseebot saanud patsientidest. Kõige sagedasemad ravi katkestamise põhjused, mis esinesid Provigili puhul sagedamini kui platseebo patsientideks olid peavalu (2%), iiveldus, ärevus, pearinglus, unetus, valu rinnus ja närvilisus (igaüks <1%). Kanada kliinilises uuringus osales 35-aastane rasvunud narkoleptiline mees, kellel on varem olnud sünkoopilised episoodid koges pärast 27-päevast ravi modafiniiliga 9-sekundilist asüstooli (300 mg päevas jagatuna annused).
Esinemine kontrollitud uuringutes
Järgmises tabelis (tabel 3) on esitatud 1% või suurema esinemissagedusega ja sagedamini esinenud kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel, keda raviti Provigiliga, kui platseeboga ravitud patsientidel põhilises platseebokontrolliga kliinilises rühmas kohtuprotsessid.
Ravimi väljakirjutaja peaks teadma, et allpool esitatud arvandmeid ei saa kasutada kahjulike kogemuste esinemissageduse prognoosimiseks tavapärase meditsiinilise praktika käigus, kus patsiendi omadused ja muud tegurid võivad erineda kliinilises seisundis esinevatest uuringud. Samuti ei saa viidatud esinemissagedusi otseselt võrrelda teiste kliinilisi uuringuid, mis hõlmavad erinevaid raviviise, kasutusviise või uurijaid, saadud arvudega. Nende esinemissageduste läbivaatamine annab väljakirjutajatele aga aluse hinnata uimastite ja mitte-ravimite tegurite suhtelist panust uuritud populatsioonis esinevate kõrvalnähtude esinemissagedusse.
| Kehasüsteem | Eelistatud tähtaeg | Modafiniil (n = 934) |
Platseebo (n = 567) |
| * Kuus topeltpimedat, platseebokontrollitud kliinilist uuringut narkolepsias, OSAHSis ja SWSD-s. 1 Arvestatud on ka juhtumeid, millest vähemalt 1% Provigiliga ravitud patsientidest teatas sagedamini kui platseeborühmas; esinemissagedus ümardatakse lähima 1% -ni. Ebasoodsate kogemuste terminoloogia kodeeritakse, kasutades standardset modifitseeritud COSTARTi sõnaraamatut. Juhtumeid, mille korral Provigili esinemissagedus oli vähemalt 1%, kuid platseeboga võrdne või väiksem, tabelis ei loetleta. Need sündmused hõlmasid järgmist: infektsioon, valu, juhuslikud vigastused, kõhuvalu, hüpotermia, allergiline reaktsioon, asteenia, palavik, viirusinfektsioon, kaelavalu, migreen, ebanormaalne elektrokardiogramm, hüpotensioon, hammaste häired, oksendamine, periodontaalne abstsess, suurenenud söögiisu, ekhümoos, hüperglükeemia, perifeerne turse, kehakaalu langus, kaal tugevnemine, müalgia, jalakrambid, artriit, katapleksia, mõtlemishäired, unehäired, suurenenud köha, sinusiit, hingeldus, bronhiit, lööve, konjunktiviit, kõrvavalu, düsmenorröa4, kuseteede infektsioon. 2 Kõrgenenud maksaensüümid. 3 Oro-näo düskineesiad. 4 Esinemissagedus kohandatud soo järgi. | |||
| Keha tervikuna | Peavalu | 34% | 23% |
| Seljavalu | 6% | 5% | |
| Gripi sündroom | 4% | 3% | |
| Valu rinnus | 3% | 1% | |
| Külmavärinad | 1% | 0% | |
| Kaela jäikus | 1% | 0% | |
| Kardiovaskulaarsed | Hüpertensioon | 3% | 1% |
| Tahhükardia | 2% | 1% | |
| Palpitatsioon | 2% | 1% | |
| Vasodilatatsioon | 2% | 0% | |
| Seedetrakti | Iiveldus | 11% | 3% |
| Kõhulahtisus | 6% | 5% | |
| Düspepsia | 5% | 4% | |
| Kuiv suu | 4% | 2% | |
| Anoreksia | 4% | 1% | |
| Kõhukinnisus | 2% | 1% | |
| Maksa ebanormaalne funktsioon2 | 2% | 1% | |
| Kõhupuhitus | 1% | 0% | |
| Suu haavand | 1% | 0% | |
| Janu | 1% | 0% | |
| Hemic / lümfisüsteem | Eosinofiilia | 1% | 0% |
| Ainevahetus / toitumine | Tursed | 1% | 0% |
| Närviline | Närvilisus | 7% | 3% |
| Unetus | 5% | 1% | |
| Ärevus | 5% | 1% | |
| Peapööritus | 5% | 4% | |
| Depressioon | 2% | 1% | |
| Paresteesia | 2% | 0% | |
| Unisus | 2% | 1% | |
| Hüpertoonia | 1% | 0% | |
| Düskineesia3 | 1% | 0% | |
| Hüperkineesia | 1% | 0% | |
| Agitatsioon | 1% | 0% | |
| Segadus | 1% | 0% | |
| Treemor | 1% | 0% | |
| Emotsionaalne heaolu | 1% | 0% | |
| Vertiigo | 1% | 0% | |
| Hingamisteede | Nohu | 7% | 6% |
| Farüngiit | 4% | 2% | |
| Kopsuhäire | 2% | 1% | |
| Ninaverejooks | 1% | 0% | |
| Astma | 1% | 0% | |
| Nahk / lisad | Higistamine | 1% | 0% |
| Herpes Simplex | 1% | 0% | |
| Spetsiaalsed tunded | Amblüoopia | 1% | 0% |
| Ebanormaalne nägemine | 1% | 0% | |
| Maitse väärastumine | 1% | 0% | |
| Silmavalu | 1% | 0% | |
| Urogenitaalne | Uriini kõrvalekalded | 1% | 0% |
| Hematuuria | 1% | 0% | |
| Pyuria | 1% | 0% |
Kõrvaltoimete sõltuvus annusest
Täiskasvanute platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi annuseid 200, 300 ja 400 mg päevas Provigil ja platseebo, ainsad annusest sõltuvad kõrvaltoimed olid peavalu ja ärevus.
Vital märkide muutused
Ehkki pulsisageduse keskmistes väärtustes ega süstoolse ja diastoolse vererõhu osas ei toimunud pidevat muutust, näitas Provigil-ravi saavatel patsientidel oli antihüpertensiivsete ravimite vajadus pisut suurem kui platseebo korral (vt lõik 4.2) Ettevaatusabinõud).
Kehakaalu muutused
Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ei esinenud Provigiliga ravitud patsientidel kehakaalu muutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.
Laboratoorsed muudatused
1., 2. ja 3. faasi uuringutes jälgiti kliinilist keemiat, hematoloogiat ja uriinianalüüsi parameetreid. Nendes uuringutes leiti, et Provigili manustamisel on gamma-glutamüültransferaasi (GGT) ja aluselise fosfataasi (AP) keskmised tasemed plasmas, kuid mitte platseebo. Kuid vähestel katsealustel esines GGT või AP tõus väljaspool normi. Provigiliga ravitava populatsiooni 3. faasi kliinilistes uuringutes näib GGT ja AP väärtuste nihkumine kõrgemale, kuid mitte kliiniliselt märkimisväärselt ebanormaalsele. Erinevusi alaniinaminotransferaasi, aspartaataminotransferaasi, üldvalgu, albumiini ja üldbilirubiini osas ei ilmnenud.
EKG muutused
Provigili manustamise järgses platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes ei leitud EKG kõrvalekallete ravis ilmnenud mustrit.
Turundusjärgsed aruanded
Provigili müügiloa saamise järgsel kasutamisel on tuvastatud järgmised kõrvaltoimed. Kuna neid reaktsioone teatatakse vabatahtlikult ebakindla suurusega elanikkonnast, pole nende esinemissagedust usaldusväärselt võimalik hinnata ega põhjuslikku seost ravimiga kokkupuutumisega kindlaks teha. Otsused lisada need reaktsioonid märgistamisse põhinevad tavaliselt ühel või mitmel järgmistest teguritest: 1) reaktsiooni tõsidus, 2) teatamise sagedus või 3) põhjusliku seose tugevus Provigil.
Hematoloogiline: agranulotsütoos
ülaosa
Uimastite kuritarvitamine ja sõltuvus
Kontrollitav aineklass
Modafiniil (Provigil) on loetletud kontrollitavate ainete seaduse IV loendis.
Kuritarvitamise potentsiaal ja sõltuvus
Lisaks ärkvelolekut soodustavale toimele ja loomade suurenenud liikumisaktiivsusele toodetakse Provigilil ka inimesi psühhoaktiivsed ja eufoorilised mõjud, meeleolu, taju, mõtlemise ja tunnete muutused, mis on tüüpilised teistele kesknärvisüsteemi stimulantidele. In vitro seondumise uuringutes seostub modafiniil dopamiini tagasihaardekohaga ja põhjustab rakuvälise dopamiini suurenemist, kuid dopamiini vabanemise suurenemist ei toimu. Modafiniil tugevdab, mida tõendab selle isemajandamine ahvidel, kes on eelnevalt koolitatud kokaiini ise manustama. Mõnes uuringus eristati modafiniili osaliselt ka stimulantide moodi. Arstid peaksid hoolikalt jälgima patsiente, eriti neid, kellel on varem esinenud narkootikume ja / või stimulante (nt metüülfenidaat, amfetamiin või kokaiin). Patsiente tuleb jälgida väärkasutuse või kuritarvitamise tunnuste osas (nt annuste suurendamine või uimastite otsimise käitumine).
Modafiniili (200, 400 ja 800 mg) kuritarvitamise potentsiaali hinnati metüülfenidaadi (45 ja 90 mg) suhtes statsionaarses uuringus isikutel, kes olid kogenud kuritarvitamisega ravimeid. Selle kliinilise uuringu tulemused näitasid, et modafiniil tekitas psühhoaktiivseid ja eufoorilisi toimeid ja tundeid, mis olid kooskõlas teiste kavandatud kesknärvisüsteemi stimulantidega (metüülfenidaat).
Taganemine
Modafiniili ärajätmise mõju jälgiti pärast 9-nädalast modafiniili kasutamist ühes USA 3. faasi kontrollitud kliinilises uuringus. 14-päevase vaatluspäeva jooksul ei täheldatud mingeid spetsiifilisi ärajätunähtusid, ehkki narkoleptikumidega patsientidel taandus unisus.
ülaosa
Üleannustamine
Inimkogemus
Kliinilistes uuringutes on kokku 151 protokollis täpsustatud annust vahemikus 1000–1600 mg / päevas (5–8 korda soovitatav 200 mg) on manustatud 32 subjektile, sealhulgas 13 isikut, kes said annuseid 1000 või 1200 mg päevas 7 kuni 21 järjest päeva. Lisaks esines mitu tahtlikku ägedat üledoosi; kaks suurimat on 4500 mg ja 4000 mg, mida võtsid kaks välismaises depressiooniuuringus osalenud isikut. Ühelgi neist uuringus osalejatest ei olnud mingeid ootamatuid ega eluohtlikke tagajärgi. Nendest annustest teatatud ebasoodsate kogemuste hulka kuulusid erutus või agitatsioon, unetus ja hemodünaamiliste parameetrite kerge või mõõdukas tõus. Teised kliinilistes uuringutes täheldatud suurtes annustes avaldatud mõjud on hõlmanud ärevust, ärrituvust, agressiivsust, segasus, närvilisus, värinad, südamepekslemine, unehäired, iiveldus, kõhulahtisus ja vähenenud protrombiin aeg.
Turustamisjärgse kogemuse põhjal ei ole teateid surmaga lõppenud üledoseerimise kohta, mis hõlmaks ainult modafiniili (annused kuni 12 grammi). Mitut ravimit, sealhulgas modafiniili hõlmavate üledooside tagajärg on surmav. Modafiniili üledoseerimisega kõige sagedamini kaasnevad sümptomid üksi või koos teiste ravimitega on olnud: unetus; kesknärvisüsteemi sümptomid nagu rahutus, desorientatsioon, segasus, erutus ja hallutsinatsioonid; seedetrakti muutused nagu iiveldus ja kõhulahtisus; ja kardiovaskulaarsed muutused, nagu tahhükardia, bradükardia, hüpertensioon ja valu rinnus.
11 kuu vanustel lastel on teatatud juhusliku allaneelamise / üleannustamise juhtudest. Suurim juhuslik allaneelamine mg / kg kohta toimus kolmeaastasel poisil, kes neelas 800-1000 mg (50-63 mg / kg) modafiniili. Laps püsis stabiilsena. Laste üleannustamisega seotud sümptomid olid sarnased täiskasvanutel täheldatuga.
Üleannustamise ravi
Modafiniili üleannustamise toksiliste mõjude spetsiifilist antidooti pole praeguseks kindlaks tehtud. Selliseid üledoose tuleb ravida peamiselt toetava raviga, sealhulgas kardiovaskulaarse jälgimisega. Kui vastunäidustusi pole, tuleks kaaluda esilekutsutud oksendamist või maoloputust. Puuduvad andmed, mis viitaksid dialüüsi või uriini hapendamise või leelistamise kasulikkusele ravimi eliminatsiooni suurendamisel. Arst peaks üleannustamise ravimisel kaaluma mürgistuskontrolli keskuse poole pöördumist.
ülaosa
Annustamine ja manustamine
Provigili soovitatav annus on 200 mg üks kord päevas.
Narkolepsia ja OSAHS-iga patsientidel tuleb Provigili võtta ühekordse annusena hommikul.
SWSD-ga patsientide puhul tuleb Provigili võtta umbes 1 tund enne töövahetuse algust.
Annused kuni 400 mg päevas, manustatuna üksikannusena, on hästi talutavad, kuid puuduvad kindlad tõendid, et see annus annaks täiendava eelise lisaks 200 mg annusele (vt Kliiniline farmakoloogia ja Kliinilised suusarajad).
Üldised kaalutlused
Samaaegsete ravimite, mis on CYP3A4 substraadid, nagu triasolaam ja tsüklosporiin, annuse kohandamist tuleks kaaluda (vt Ettevaatusabinõud, Ravimite koostoimed).
Ravimid, mis elimineeritakse suures osas CYP2C19 metabolismi kaudu, näiteks diasepaam, propranolool, fenütoiin (ka CYP2C9 kaudu) või Provigiliga samaaegsel kasutamisel võib S-mefenütoiin eliminatsiooni pikendada ja see võib nõuda annuse vähendamist ja jälgimist mürgisuse jaoks.
Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb Provigili annust vähendada pooleni normaalse maksafunktsiooniga patsientidele soovitatud annusest (vt lõik CKliiniline farmakoloogia ja Ettevaatusabinõud).
Raske neerukahjustusega patsientide jaoks annustamise ohutuse ja efektiivsuse määramiseks ei ole piisavalt teavet (vt Kliiniline farmakoloogia ja Ettevaatusabinõud).
Eakatel patsientidel võib Provigili ja selle metaboliitide eritumine vananemise tagajärjel väheneda. Seetõttu tuleks selles populatsioonis kaaluda väiksemate annuste kasutamist (vt Kliiniline farmakoloogia ja Ettevaatusabinõud).
ülaosa
Kuidas komplektis
Provigil® (modafiniil) tabletid
100 mg: iga kapslikujulise valge katteta tableti ühele küljele on pressitud "Provigil" ja teisele "100 MG".
NDC 63459-101-01 - pudelid 100-st
200 mg: iga kapslikujulise, valge, poolitusjoonega katmata tableti ühele küljele on pressitud "Provigil" ja teisele küljele "200 MG".
NDC 63459-201-01 - pudelid 100-st
Hoida temperatuuril 20–25 ° C (68–77 ° F).
Toodetud:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
USA patendid nr. RE37,516 / 4,927,855
© Cephalon, Inc., 2008. Kõik õigused kaitstud
PROV-011
Viimati uuendatud: 03/08
Provigili (modafiniili) infoleht (lihtsas inglise keeles)
Üksikasjalik teave saidil Unehäirete nähud, sümptomid, põhjused, ravi
Selles monograafias sisalduv teave ei hõlma kõiki võimalikke kasutusviise, juhiseid, ettevaatusabinõusid, ravimite koostoimet ega kahjulikke mõjusid. See teave on üldistatud ja ei ole mõeldud spetsiaalse meditsiinilise nõuandena. Kui teil on küsimusi kasutatavate ravimite kohta või soovite lisateavet, pidage nõu arsti, apteekri või meditsiiniõega.
tagasi:
~ kõik artiklid magamishäirete kohta
